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为探究多西环素暴露后预防（doxy-PEP）对共生奈瑟菌耐药性的影响，罗彻斯特理工学院研究人员开展相关研究。结果显示，共生奈瑟菌是多西环素耐药的重要储存库，doxy-PEP 与耐药性出现有关联。这对预测 doxy-PEP 的长期影响意义重大。
在性传播感染（STIs）防控领域，多西环素暴露后预防（doxycycline post-exposure prophylaxis，doxy-PEP）成为备受关注的策略，它是指在无保护性行为后 24 - 72 小时内服用 200mg 多西环素，以此降低细菌性性传播感染风险。然而，这一策略却引发了诸多担忧。一方面，数学模型预测 doxy-PEP 虽能在短期内减少淋球菌感染，但长期来看，随着多西环素耐药菌株的传播，淋病负担将会增加，甚至可能导致多西环素在 10 - 20 年内临床效用降低。另一方面，doxy-PEP 还可能对非目标共生奈瑟菌产生影响，由于共生奈瑟菌携带率高，其暴露于无意抗生素选择的可能性更大，且能通过水平基因转移（horizontal gene transfer，HGT）将耐药表型传递给致病性奈瑟菌 ，可目前对共生奈瑟菌中多西环素耐药机制的研究却十分有限。在此背景下，罗彻斯特理工学院（Rochester Institute of Technology）的 Leah R. Robinson、Caroline J. McDevitt 等研究人员开展了相关研究，研究成果发表于《Scientific Reports》。这一研究对深入理解 doxy-PEP 的影响、预防耐药性传播具有重要意义。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，对实验菌株进行全基因组测序，以此确定多西环素选择后产生的突变；其次，利用 PubMLST 数据库评估自然奈瑟菌群体中实验衍生突变的流行情况；此外，开展病原体与共生菌的短期共进化实验，探究移动遗传元件的跨物种转移；最后，收集新的共生奈瑟菌分离株，通过全基因组测序和药敏试验等方法，表征其多西环素耐药性。
研究结果如下：
- 多西环素选择诱导共生奈瑟菌耐药：研究人员对 4 种共生奈瑟菌（N. cinerea、N. subflava、N. elongata 和 N. canis）在多西环素梯度上进行传代培养。经过 20 天的选择，各物种的选定群体中至少有一个复制品的最低抑菌浓度（MIC）相较于原始菌株有所升高。如 50% 的 N. cinerea 分离株、50% 的 N. elongata 存活分离株、100% 的 N. canis 分离株和 100% 的 N. subflava 分离株都出现了 MIC 升高的情况12。
- 外排泵和核糖体成分是导致多西环素 MIC 升高的可能染色体因素：通过对实验进化菌株进行全基因组测序，研究人员发现不同菌株中与 MIC 升高相关的突变。在 N. cinerea 中，Mtr 外排泵阻遏蛋白（MtrR）的 A46T 替换与 MIC 升高相关；N. elongata 中，30S 核糖体蛋白 S10（rpsJ）的 V57M 突变与 MIC 升高有关；N. subflava 中，所有菌株都出现了 16S rRNA 的 G1057C 替换和 IV 型菌毛组装 ATP 酶（pilB）的插入，部分菌株还存在 50S 核糖体蛋白 L24（rplX）的 A14T 替换34。
- 实验衍生的突变存在于自然奈瑟菌群体中：研究人员在 PubMLST 数据库中的自然奈瑟菌群体中搜索实验选择的突变和基因水平重组区域。发现 mtrR 的 A46T 突变、rpsJ 的 V57M 替换以及 rplX 的 A14T 突变在自然群体中均有不同程度的存在，且在致病菌和共生菌中的分布有所差异5。
- 致病菌和共生菌的短期共进化证实耐药质粒的快速转移：将淋病奈瑟菌 WHO N 参考菌株与共生奈瑟菌共培养 7 天。结果显示，pConj 质粒转移到了 N. cinerea 和 N. subflava 中，pbla 质粒转移到了 N. cinerea 中，这表明共生奈瑟菌可能成为质粒介导的多西环素和 β - 内酰胺耐药的重要储存库69。
- 新分离的共生奈瑟菌中多西环素耐药与先前多西环素使用相关：研究人员从罗彻斯特理工学院的学生、教职员工中收集新的共生奈瑟菌分离株。结果发现，46% 的分离株多西环素 MIC＞1μg/mL，且使用多西环素的参与者分离出的菌株 MIC 显著高于未使用抗生素的参与者，这为 doxy-PEP 使用后共生菌多西环素耐药的旁观者选择提供了支持78。
研究结论与讨论：本研究强调了共生奈瑟菌作为致病性奈瑟菌多西环素耐药储存库的重要性。研究发现，靶标（RspJ、RplX、16S rRNA）和外排突变（MtrR）可能是染色体介导耐药的因素，但仍需进一步实验验证。此外，研究还证实了近期多西环素使用与共生奈瑟菌多西环素耐药出现之间的联系，突出了旁观者选择的现实风险。doxy-PEP 的实施可能会推动共生菌群耐药性的出现，主要与 pConj 质粒和 tetM 基因的获得有关。同时，pConj 质粒的获取还可能导致 pbla 和 β - 内酰胺耐药的传播。因此，在实施 doxy-PEP 的社区中，应密切监测淋病奈瑟菌和共生奈瑟菌群体，特别是质粒携带情况，以确保高水平的多西环素和 β - 内酰胺耐药不会增加，这对公共卫生政策制定具有重要的参考价值 。
