Integrative transcriptomic and metabolomic analysis explores the mechanisms by which ACT001 treats MAFLD in mice：揭示 ACT001 治疗代谢相关脂肪性肝病潜在机制的多组学研究

为探究 ACT001 治疗代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的潜在机制，研究人员通过建立高脂饮食诱导的 MAFLD 小鼠模型，进行转录组和代谢组整合分析。结果表明 ACT001 可调节亚油酸和谷胱甘肽代谢通路改善 MAFLD，为 MAFLD 治疗提供新方向。

　　在当今社会，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，代谢相关脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的发病率正逐年攀升。MAFLD 已迅速成为全球慢性肝病的主要病因之一，给公共卫生带来了沉重负担。据估计，全球约 38% 的人口受其影响，在超重或肥胖人群中比例更高，这不仅耗费大量医疗资源，还严重影响经济生产力。然而，目前针对 MAFLD 的有效治疗手段十分有限，因此，探寻新的治疗靶点和药物迫在眉睫。

天津医科大学第二人民医院临床学院、天津市第二人民医院肝病科等机构的研究人员开展了一项研究，旨在探究 ACT001 治疗 MAFLD 的潜在机制。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 MAFLD 的治疗提供了新的思路和方向。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建了 40 只 C57BL/6J 雌性小鼠的 MAFLD 模型，将其分为正常饮食（ND）组、高脂饮食（HFD）组、HFD-ACT001 组（200mg/kg/d）、HFD - 多烯磷脂酰胆碱（PPC）组（150mg/kg/d）进行实验。其次，采用转录组学分析技术检测肝脏组织基因表达差异，用代谢组学分析技术检测代谢物变化情况，同时运用实时荧光定量 PCR（RT-qPCR）对差异表达基因进行验证 。

下面来看看具体的研究结果：

1. ACT001 改善肝脏病理：长期高脂饮食的小鼠体重高于正常饮食小鼠，经 ACT001 或 PPC 处理后体重下降。HE 染色显示，ND 组肝细胞正常，HFD 组出现明显大泡性脂肪变性和气球样变性，伴有炎症浸润；HFD-ACT001 和 HFD-PPC 组肝脏损伤和肝细胞肿胀减轻。Masson 染色表明，HFD 组肝窦有胶原沉积和大量脂滴，而 HFD-ACT001 和 HFD-PPC 组的胶原沉积和脂肪空泡数量均减少。
2. ACT001 改善 HFD 喂养小鼠的肝损伤：与 ND 组相比，HFD 组小鼠肝脏丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平显著升高；与 HFD 组相比，HFD-ACT001 组和 HFD-PPC 组这些指标均显著降低，说明 ACT001 可改善高脂饮食诱导的小鼠肝细胞损伤和血脂升高。
3. ACT001 广泛调节肝脏代谢：对四组小鼠肝脏样本进行非靶向代谢组学分析，主成分分析（PCA）和偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）结果显示各组间有明显分离。研究鉴定出多种差异代谢物，KEGG 分析表明 ACT001 干预显著调节了亚油酸代谢和谷胱甘肽代谢等途径。
4. ACT001 广泛调节肝脏转录：转录组测序分析显示，ND 组与 HFD 组在 PCA 图上明显分离，药物治疗组更接近正常组。研究发现多个差异表达基因（DEGs），GO 和 KEGG 富集分析表明，ACT001 和 PPC 干预可部分恢复高脂饮食引起的脂质和类固醇代谢途径紊乱。
5. 转录组学和代谢组学的综合分析：综合分析表明，高脂饮食主要通过胆汁分泌途径诱导 MAFLD，而 ACT001 主要通过亚油酸代谢、中心碳代谢和谷胱甘肽代谢途径改善 MAFLD。研究还确定了相关差异代谢物和基因，并分析了它们之间的相关性。
6. 差异表达基因的验证：对 Cyp2c54、Hsp90aa1、Chac1、Map3k13 和 Hspa1b 进行 RT-qPCR 分析，结果显示 ACT001 组中 Cyp2c54 mRNA 表达显著上调，Hsp90aa1 mRNA 表达显著下调，Chac1 mRNA 表达增加，Map3k13 和 Hspa1b 表达下降，但后三者变化未达统计学意义。

在研究结论与讨论部分，研究人员指出，此前对 ACT001 改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的机制研究主要在蛋白质组学层面，而本研究从转录和代谢水平进行探索。研究证实 ACT001 可改善 MAFLD 小鼠的脂质和肝功能，减轻肝脂肪变性。综合转录组和代谢组分析发现，ACT001 可能通过调节亚油酸代谢和谷胱甘肽代谢途径缓解 MAFLD。

不过，该研究也存在一定局限性。例如，转录组和代谢组分析的样本量较小，可能影响对细微生物学变化的检测和结论的可靠性；研究未使用针对相关途径的抑制剂或激动剂，无法确定 ACT001 干预与代谢重编程之间的因果关系。未来研究可扩大样本量，增加相关实验，进一步明确 ACT001 治疗 MAFLD 的具体机制，为开发更有效的 MAFLD 治疗方法奠定基础。总体而言，本研究为 MAFLD 的治疗提供了新的潜在药物靶点和理论依据，对推动 MAFLD 的临床治疗发展具有重要意义。