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炎症性疾病全球高发，严重影响人类健康。为探寻有效治疗方案，研究人员开展针对血管黏附蛋白 - 1（VAP - 1）和髓过氧化物酶（MPO）的研究。他们发现双抑制剂 SNT8370 能有效抑制这两种酶，在多种炎症疾病模型中展现良好效果，为临床治疗带来新希望。
在人体的健康防御体系中，炎症反应就像一把双刃剑。正常情况下，它是身体对抗感染和修复损伤的重要机制，可一旦失控，就会变成慢性炎症，像一个隐藏在暗处的 “破坏者”，悄无声息地攻击各个器官系统，成为全球范围内导致人类发病和死亡的重要原因之一。心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病等众多病症，都与慢性炎症有着千丝万缕的联系。目前，针对慢性炎症的治疗面临诸多挑战，传统药物存在副作用大、疗效有限等问题，因此，寻找更安全、有效的治疗方法迫在眉睫。
在这样的背景下，来自澳大利亚新南威尔士大学（University of New South Wales）、Syntara Ltd 等机构的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于血管黏附蛋白 - 1（Vascular Adhesion Protein - 1，VAP - 1）和髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）这两种在炎症过程中起关键作用的酶，致力于开发一种新型的治疗药物。最终，他们成功发现并表征了一种小分子双抑制剂 SNT8370，相关研究成果发表在《Nature Communications》上。这一发现为炎症性疾病的治疗带来了新的曙光，有望改善现有治疗困境，为患者提供更有效的治疗方案 。
研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在体外实验中，采用酶活性测定法（如 Amplex Red 法）来检测 VAP - 1 和 MPO 的活性，评估抑制剂的效果；通过分子建模技术探究 SNT8370 与 MPO 活性位点的相互作用。在体内实验方面，建立了多种动物模型，包括小鼠腹膜炎模型、角叉菜胶气囊模型、脂多糖诱导的急性肺损伤模型、心肌缺血再灌注损伤模型以及单侧输尿管梗阻性肾病模型等，以此来观察 SNT8370 在体内的疗效 。
研究结果
- SNT8370 的化学设计与体外特性：研究人员将 VAP - 1 抑制剂和 MPO 抑制剂的结合基序（弹头）组合，形成药物 - 药物共轭物，经过一系列筛选，得到 SNT8370。它能有效抑制 VAP - 1 和 MPO 的酶活性，与临床基准抑制剂相比，抑制 MPO 催化的氧化反应效果更显著，例如抑制 MPO 催化的 H2O2消耗和 HOCl 生成的 IC50值更低，对 MPO 介导的低密度脂蛋白（LDL）脂质过氧化的抑制作用更强。分子建模显示，SNT8370 与 MPO 活性位点的特定残基相互作用，增强了抑制效果 。
- SNT8370 的抑制机制及选择性：SNT8370 属于不可逆机制的抑制剂，通过特定的化学基团与 VAP - 1 和 MPO 的活性位点结合，抑制酶的活性。其分区比数据表明，它是一种高效的 MPO 抑制剂。同时，SNT8370 对 VAP - 1 和 MPO 具有高度选择性，与其他相关氧化酶相比，对这两种靶酶的抑制效力高 100 - 1000 倍 。
- SNT8370 的药代动力学及安全性：在临床前的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）实验中，SNT8370 展现出良好的代谢稳定性、血浆稳定性，且在体内主要经肾脏和肝脏清除，未检测到其进入大脑。此外，它对常见的细胞色素（CYP）p450 同工酶和转运蛋白无明显抑制作用，细胞毒性低，在多种安全性评估实验中表现良好 。
- SNT8370 的体内疗效：在小鼠腹膜炎模型中，SNT8370 能有效抑制 MPO 和 VAP - 1 的活性，减少白细胞浸润。在角叉菜胶气囊模型和脂多糖诱导的急性肺损伤模型中，SNT8370 抑制白细胞浸润的效果优于单一疗法，且能减轻炎症水肿。在心肌缺血再灌注损伤模型和单侧输尿管梗阻性肾病模型中，SNT8370 具有保护作用，可抑制心脏和肾脏的纤维化，维持器官功能 。
研究结论与讨论
本研究成功设计并开发出 SNT8370 这种口服生物可利用的小分子双抑制剂。它能有效靶向 VAP - 1 和 MPO 这两种关键的促炎、氧化应激酶，在多种炎症性疾病的动物模型中展现出卓越的抗炎活性。与单一疗法相比，SNT8370 的双重抑制作用使其在抑制白细胞浸润、减轻组织损伤和纤维化方面效果更显著。同时，其良好的药代动力学和安全性特征，为进一步的临床开发提供了有力支持。
SNT8370 的发现为炎症性疾病的治疗提供了一种新的策略和潜在药物。考虑到目前针对 VAP - 1 和 MPO 抑制剂的临床研究备受关注，且已有数据表明抑制这两个靶点安全有效，SNT8370 有望成为一种通用的抗炎治疗药物，为众多炎症性疾病患者带来新的希望。不过，尽管研究取得了重要进展，但仍需进一步的临床研究来验证其在人体中的疗效和安全性，以推动其从实验室走向临床应用的进程 。
