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肥胖是重大公共卫生危机，此前 BMI 的全基因组关联研究（GWAS）多依赖欧洲人数据。研究人员利用精准医学跨组学（TOPMed）项目的全基因组测序（WGS）数据开展研究，发现 18 个 BMI 相关信号，明确新的低频单核苷酸多态性（SNP），有助于推进个性化医疗。
肥胖，这个在全球范围内日益猖獗的 “健康杀手”，正以惊人的速度蔓延。据统计，2015 年约 12% 的成年人受其困扰，到 2019 年，全球因肥胖相关疾病死亡的人数高达 500 万 ，年龄标准化死亡率达每 10 万人中有 62.6 人。在探索肥胖的遗传奥秘之路上，全基因组关联研究（GWAS）曾发挥重要作用，它识别出了数百个与肥胖相关性状，尤其是与体重指数（BMI，一个衡量整体肥胖程度的常用指标）相关的基因位点。然而，这条探索之路并非一帆风顺。以往的 GWAS 大多依赖欧洲人群的推算数据进行荟萃分析，遗传祖先分层分析和多祖先分析不仅少见，而且效力不足。这导致大多数 BMI 风险变异体是欧洲人群中的常见变异（次要等位基因频率 [MAF]>5%），它们对 BMI 表型变异的解释力不到 5% ，而低频和罕见变异（MAF<5%）的潜在影响却未得到充分挖掘。
为了突破这些困境，来自多个研究机构的研究人员携手合作，其中包括美国北卡罗来纳大学教堂山分校、华盛顿大学等。他们利用精准医学跨组学（TOPMed）项目和常见疾病基因组学中心（CCDG）项目的全基因组测序（WGS）数据展开深入研究。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为肥胖遗传研究带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，对来自 36 项研究、15 个种群的 88,873 名成年人的样本进行分析，这些样本涵盖了不同种族、民族、地域和祖先背景。其次，采用全基因组测序技术获取基因数据，并通过线性混合模型（LMM）进行多群体 WGS 关联分析，同时进行群体特异性分析和敏感性分析。此外，还进行了复制分析、功能注释、条件分析、罕见变异聚合关联分析、精细定位和表型组关联研究（PheWAS）等一系列研究。
在单变异分析中，研究人员在多群体分析里识别出 16 个达到预定全基因组显著性阈值（P<5×10-9）的位点，其中一个位于 MTMR3 基因附近的低频位点在非洲人群中尤为显著，且在后续复制研究中得到验证。在不同群体特异性分析里，也发现了一些与 BMI 相关的信号，并且敏感性分析证实了研究结果的稳健性。
通过条件分析，研究人员发现了两个显著的二级信号，还评估了已知位点中顶级变异的独立性，确定了一些可能的新信号。在罕见变异聚合关联分析中，虽然未发现新的基因区域，但成功复制了 MC4R 基因的关联，并发现另外三个基因（ROBO1、GPR151 和 ANO4）有一定的关联性。
精细定位则是为了找出每个位点最可能的因果变异。研究人员利用 PAINTOR 程序，假设每个位点有一个因果变异，对 16 个位点进行分析。结果显示，多数位点的索引变异是可能的因果变异，其中 POC5 和 DMD 基因中的两个内含子索引变异尤其值得关注，它们的后验概率（PP）超过 0.98。
PheWAS 用于探索新发现变异与其他表型的潜在关联。研究人员对 MyCode 和 BioMe 研究中的 538 个 PheCodes 进行分析，虽未发现经多重检验校正后显著相关的 PheCode，但发现睡眠呼吸暂停相关的 PheCode 与新位点有较强关联趋势。
研究结论表明，研究人员成功识别并复制了 MTMR3 基因中一个新的低频 BMI 变异，该变异在非洲和巴巴多斯人群中最为常见。同时，还发现了两个已知 BMI 位点的常见二级信号，支持了 MC4R 基因的基于基因的关联，并通过精细定位确定了多个位点的可能因果变异。
这项研究意义重大。它强调了研究多样化人群的重要性，有助于进一步完善和扩展与肥胖及其他疾病相关的基因和变异目录。在临床实践逐渐引入 GWAS 风险模型的当下，该研究为理解肥胖的复杂遗传基础迈出了关键一步，有望转化为对肥胖的机制性理解，从而开发出更具针对性的预防和干预措施，应对这一全球性公共卫生挑战。
