KPT-330 靶向 NOTCH1：T 细胞急性淋巴细胞白血病治疗新希望

《Cell Biochemistry and Biophysics》：KPT-330, A New Candidate Drug for Targeting NOTCH1 Overexpression in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, An In Vitro and Silico Study

为探索 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell ALL）的新疗法，研究人员开展了以 KPT-330 为研究对象，针对 NOTCH1 基因作为其新治疗靶点的研究。结果显示 KPT-330 可下调 NOTCH1 基因表达，或为治疗 NOTCH1 过表达的 T-cell ALL 患者带来新选择。

　　B 和 T 淋巴细胞癌通常起源于淋巴祖细胞。T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell ALL）是急性淋巴细胞白血病（ALL）的一种亚型，由母细胞的无限异常增殖引发。KPT-330（也叫塞利尼索，Selinexor）通过抑制 XPO1 转运蛋白，阻止 mRNA 和蛋白质从细胞核转运到细胞质。本研究旨在通过靶向 XPO1 蛋白，探究 NOTCH1 基因作为 KPT-330 在 T-cell ALL 中的新型治疗靶点。T-cell ALL 患者中 NOTCH1 基因的 mRNA 表达显著升高。通过细胞活力测定确定 KPT-330 对 Jurkat 细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）。在 24、48 和 72 小时后评估 KPT-330 对 Jurkat 细胞中 NOTCH1 基因表达的影响。KPT-330 在所有时间点均以剂量依赖的方式显著下调 NOTCH1 基因表达。分子对接结果显示结合亲和力为 - 8.8 kcal/mol，并确定 XPO1 的 GLU-140、LEU-141 和 SER-144 为与 KPT-330 形成氢键的潜在氨基酸。计算机模拟分析表明，KPT-330 与 NOTCH1 mRNA 3′非翻译区（3′ UTR）中基于 RNA 的 NES_1（UGUAUUAUU）、NES_2（UGUAUUUUU）和 NES_3（UUGUA）基序相互作用，从而抑制 NOTCH1。基于体外和计算机模拟研究结果，KPT-330 可能是治疗 NOTCH1 过表达的 T-cell ALL 患者的理想候选药物。