m6A阅读蛋白IGF2BP1通过稳定THBS1 mRNA促进巨噬细胞糖酵解代谢和纤维化表型驱动肺纤维化进程

编辑推荐：本研究针对肺纤维化(PF)中巨噬细胞代谢重编程机制不明的问题，揭示了m6A阅读蛋白IGF2BP1通过m6A依赖性方式稳定THBS1 mRNA，激活TLR4介导的巨噬细胞M2极化和糖酵解代谢，从而促进PF发展的新机制，为靶向IGF2BP1/THBS1/TLR4轴治疗PF提供了理论依据。

　　

肺纤维化(PF)是一种以肺间质进行性纤维化为特征的致命性疾病，其发病机制复杂且治疗手段有限。近年来，表修饰尤其是RNA N⁶-甲基腺苷(m6A)修饰在纤维化疾病中的作用日益受到关注，但m6A阅读蛋白在PF中的具体功能仍不清楚。与此同时，巨噬细胞的代谢重编程现象——特别是向M2表型极化及糖酵解激活——已被证实与纤维化进程密切相关，然而其上游调控机制尚未阐明。这种认知空白严重制约了针对巨噬细胞代谢干预的精准治疗策略开发。

中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科的研究团队在《Cellular and Molecular Life Sciences》发表的重要研究，首次揭示了m6A阅读蛋白胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1(IGF2BP1)通过稳定血小板反应蛋白1(THBS1)mRNA，激活Toll样受体4(TLR4)介导的糖酵解代谢通路，从而驱动巨噬细胞M2极化和肺纤维化发展的分子机制。这项研究不仅阐明了m6A修饰调控巨噬细胞能量代谢的新功能，更为重要的是发现了IGF2BP1/THBS1/TLR4这一全新的调控轴，为开发针对PF的代谢干预疗法提供了潜在靶点。

研究团队采用了多层次的实验技术体系：通过博来霉素(BLM)诱导的小鼠PF模型进行体内功能验证；利用骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)和胚胎肺成纤维细胞(ELFs)建立体外共培养系统；结合RNA免疫共沉淀测序(RIP-seq)和生物信息学分析筛选关键靶点；采用甲基化RNA免疫共沉淀(MeRIP)、RNA pull-down等技术验证m6A依赖性调控机制；通过流式细胞术、代谢检测等方法评估巨噬细胞极化和糖酵解状态。

研究结果部分，在"Increased m6A modification during fibrosis process, with overexpression of IGF2BP1 in macrophages of PF mice"章节中发现，PF小鼠肺组织中总m6A修饰水平显著升高，且IGF2BP1在巨噬细胞中特异性高表达，伴随M2型巨噬标志物(Arg1、CCL18、Ym1、CD163)和促纤维化因子(TGF-β1、α-SMA、Col-I/III)的显著上调。

"Knockdown of IGF2BP1 suppresses fibrosis and M2 macrophage infiltration in PF mice"部分证实，IGF2BP1敲除可显著改善BLM诱导的肺组织病理损伤，降低Ashcroft评分和羟脯氨酸沉积，同时减少CD68⁺/CD163⁺巨噬细胞浸润及M2相关因子的表达。

"Identification of potential downstream targets of IGF2BP1"通过RIP-seq联合生物信息学分析，筛选出THBS1、ASPH和TAF15三个候选靶基因，其中THBS1与PF的关联性最强。

"IGF2BP1 enhances the stability of THBS1 mRNA in macrophages"章节阐明了关键机制：IGF2BP1以m6A依赖性方式结合并稳定THBS1 mRNA，BLM处理显著提高了THBS1 mRNA的m6A修饰水平，而IGF2BP1敲除则加速了THBS1 mRNA的降解。

"IGF2BP1 enhances macrophages M2 polarization through upregulation of THBS1-mediated glycolytic metabolism"揭示，THBS1过表达可逆转IGF2BP1敲除对巨噬细胞M2极化和糖酵解关键酶(HK2、LDHA、2)表达的抑制作用，恢复乳酸生成和葡萄糖摄取能力，这一过程依赖于糖酵解抑制剂2-DG敏感的代谢通路。

最后的"THBS1 promotes glycolytic metabolism and macrophage M2 polarization via TLR4 signaling"证实了THBS1与TLR4的物理相互作用，TLR4过表达能抵消THBS1敲除对巨噬细胞极化和糖酵解的抑制效应，在ELFs中重现了该调控轴对纤维化标志物的影响。

这项研究的创新性在于首次将m6A修饰、巨噬细胞代谢重编程和肺纤维化发展三个关键科学问题有机联系，构建了"RNA表观遗传修饰-细胞能量代谢-器官纤维化"的完整调控链条。从转化医学角度看，IGF2BP1/THBS1/TLR4轴的发现为开发针对PF的精准治疗策略提供了多重干预靶点：既可靶向m6A修饰机器调控THBS1表达，也可通过阻断THBS1-TLR4互作抑制下游信号传导，还能直接干预糖酵解关键酶活性。特别值得注意的是，研究中采用的AAV-shRNA气管递送策略已显示出良好的治疗效果，为临床转化提供了给药方式参考。该研究由Yan Hu和Siying Ren领衔的团队完成，体现了我国科学家在纤维化疾病研究领域的领先水平，为理解PF的分子机制和开发新型治疗方法做出了重要贡献。