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本文聚焦结直肠癌（CRC）从良性息肉发展为侵袭性恶性肿瘤的过程，深入剖析相关基因特征、分子通路（如 WNT、MAPK、PI3K/AKT）、非编码 RNA（PVT1、MALAT1）及 miR-187-3p 的作用，探讨肿瘤微环境（TME）影响，为 CRC 防治提供新思路。
一、引言
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一种复杂的多因素疾病，从良性息肉发展为侵袭性恶性肿瘤是其重要的疾病进程。深入理解这一转变背后的遗传和分子机制，对推进 CRC 的早期检测、风险分层和治疗策略意义重大。
二、CRC 进展相关的遗传改变与关键分子通路
遗传改变在 CRC 的发展进程中起着核心作用，并且与多条关键分子通路紧密相连。其中，WNT 通路对肿瘤的起始和生长影响深远。在正常生理状态下，WNT 信号通路严格调控细胞的增殖、分化和迁移等过程。但在 CRC 发生发展时，该通路出现异常激活，导致 β-catenin 在细胞质中积累，并进入细胞核与转录因子结合，激活一系列与肿瘤发生相关的靶基因，促进细胞的异常增殖和肿瘤的形成。
丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）通路同样参与了 CRC 的进展。该通路主要通过对细胞外信号的传导，调节细胞的生长、分化、存活和凋亡等。当受到外界刺激时，MAPK 通路被激活，进而磷酸化下游的靶蛋白，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。比如，RAS 基因突变可以激活 MAPK 通路，使得肿瘤细胞获得更强的生长优势和转移能力。
磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B（Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase B，PI3K/AKT）通路在肿瘤的发生和发展中也至关重要。PI3K 被激活后，会磷酸化磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），PIP3招募 AKT 到细胞膜上并使其磷酸化激活。激活的 AKT 可以通过抑制促凋亡蛋白 Bad、激活抗凋亡蛋白 Bcl-2 等途径，抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞的存活和增殖。同时，AKT 还能调节细胞的代谢、迁移等过程，增强肿瘤细胞的侵袭能力。
三、非编码 RNA 在 CRC 中的作用
（一）长链非编码 RNA（lncRNA）
长链非编码 RNA（Long Non-Coding RNA，lncRNA）在 CRC 的发生发展过程中扮演着重要角色。以 PVT1 和 MALAT1 为例，PVT1 的异常表达与 CRC 的易感性密切相关。研究发现，PVT1 可以通过调节细胞周期相关蛋白的表达，促进肿瘤细胞的增殖。它还能与一些转录因子相互作用，调控肿瘤相关基因的表达，进而影响肿瘤的发生发展。MALAT1 则与 CRC 的预后密切相关。高表达的 MALAT1 往往预示着患者的预后较差，它可以通过调节肿瘤细胞的迁移和侵袭相关基因的表达，促进肿瘤细胞的远处转移。
（二）微小 RNA（miRNA）
微小 RNA（MicroRNA，miRNA）同样参与了 CRC 的进程，miR-187-3p 就是其中的典型代表。miR-187-3p 在肿瘤转移过程中发挥着关键作用，它的靶基因 SPRY1 是 RAS-MAPK 通路的重要负调控因子。当 miR-187-3p 表达上调时，SPRY1 的表达受到抑制，RAS-MAPK 通路被过度激活，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，导致肿瘤的转移。
四、肿瘤微环境（TME）对 CRC 进展的影响
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要场所，对 CRC 的进展有着显著影响。近年来，肠道微生物群失调被认为是影响 CRC 发展的关键因素之一。
某些特定的细菌菌株，如产毒大肠杆菌（pks+ Escherichia coli）和具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum），在 CRC 的发生发展中扮演着 “帮凶” 的角色。产毒大肠杆菌可以产生一种叫做 colibactin 的毒素，这种毒素能够诱导宿主细胞的 DNA 损伤，导致基因突变的发生，增加肿瘤发生的风险。具核梭杆菌则可以通过多种机制促进肿瘤的发展，它可以引发慢性炎症反应，激活炎症相关信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。同时，具核梭杆菌还能帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视，使得肿瘤细胞更容易在体内存活和扩散。
肠道微生物群产生的代谢产物也与 CRC 的发生发展密切相关。短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids，SCFAs）是肠道微生物发酵膳食纤维产生的一类重要代谢产物，包括乙酸、丙酸和丁酸等。SCFAs 可以通过调节肠道内的 pH 值、维持肠道屏障功能、调节免疫反应等方式，对 CRC 的发生发展产生影响。适量的 SCFAs 具有抗炎和抗肿瘤的作用，它们可以抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。而多胺则参与细胞的生长、增殖和分化等过程，在肿瘤细胞中，多胺的代谢往往异常活跃，因此多胺也被视为潜在的治疗靶点。通过调节饮食结构，增加膳食纤维的摄入，促进有益微生物的生长，从而调节肠道微生物群及其代谢产物的水平，可能成为预防 CRC 的有效策略。
五、研究总结与展望
本文对结直肠息肉向结直肠癌转变过程中的分子通路进行了深入探讨。目前已有的研究虽然取得了一定成果，但仍存在局限性，或是缺乏近期全面的综述，或是依赖陈旧的观点。
为了更好地应对 CRC 这一重大疾病挑战，未来需要采取精准医学的方法。通过整合基因组分析和针对微生物组的治疗手段，有望实现对 CRC 的更早期检测，更准确地预测疾病的发展和预后，最终提高患者的治疗效果和生活质量。在未来的研究中，进一步明确基因、环境和微生物之间的相互作用机制，将为开发更有效的 CRC 防治策略提供坚实的理论基础。
