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为探究空气污染物与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的关系，研究人员开展了 PM2.5、吸烟与早发型 COPD 关系的研究。结果显示，高 PM2.5 暴露增加早发型 COPD 风险，吸烟行为起中介作用。该研究为 COPD 防治提供依据。
在全球范围内，慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）如同一个 “健康杀手”，严重威胁着人们的生命健康 。它是全球主要的死亡原因之一，其患病率也在不断上升，给全球疾病负担带来沉重压力。以往研究多聚焦于普通 COPD，对早发型 COPD 关注较少，而且对于空气污染物如 PM2.5 在早发型 COPD 中所起的作用，也知之甚少。同时，传统观察性研究难以准确评估因果关系，存在反向因果和混杂因素的干扰 。在这样的背景下，来自中南大学湘雅医院等机构的研究人员开展了一项研究，旨在揭示 PM2.5、吸烟与早发型 COPD 之间的关系，该研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》上 。
研究人员采用了多种关键技术方法 。首先，从公开数据集获取各表型的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）汇总数据，包括 PM2.5、吸烟行为（吸烟起始年龄 AgeSmokInt 和每日吸烟量 CigPerDay）以及 COPD 相关数据。样本主要来源于 UK Biobank、GWAS 和酒精与尼古丁使用测序联盟、FinnGen（release 8）等队列。然后，以单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）作为工具变量，运用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法评估 PM2.5、吸烟与早发型 COPD 之间的关系，其中包括两样本孟德尔随机化（Two-Sample Mendelian Randomization，TSMR）、多变量孟德尔随机化（Multivariate Mendelian Randomization，MVMR）以及两步孟德尔随机化用于中介分析。此外，还通过转录组全关联研究（Transcriptome-Wide Association Study，TWAS）和生物通路富集分析，探究潜在的生物学机制。
研究结果如下：
- 遗传工具变量：筛选出 103 个 SNP 作为 PM2.5 的工具变量，其 F 统计值均大于 10，表明工具变量强度足够。同时，还分别选择了 100 个和 77 个 SNP 作为 CigPerDay 和 AgeSmokInt 的工具变量。
- 两样本 MR 分析：单变量 MR 分析发现，PM2.5 与早发型 COPD 呈正相关（IVW，OR (95% CI)=1.63 (1.15,2.31)，p=5.60×10?3），但与晚发型 COPD 无关联。而 CigPerDay 与早发型 COPD 风险正相关（IVW，OR (95%CI)=1.71 (1.46,1.99)，p=1.60×10?11），AgeSmokInt 则对早发型 COPD 风险有负向影响（IVW，OR (95% CI)=0.39 (0.27,0.57)，p=1.21×10?6）。
- 多变量 MR 分析和两步 MR 分析：在多变量 MR 分析中，分别调整 CigPerDay 和 AgeSmokInt 后，PM2.5 与早发型 COPD 的关联依然稳定，证实了两者之间的直接因果关系。两步 MR 分析表明，CigPerDay 和 AgeSmokInt 可以介导 PM2.5 对早发型 COPD 的影响，其间接效应 OR 值分别为 1.07 (95% CI:1.00, 1.15) 和 1.08 (95% CI:1.01, 1.16)。
- 敏感性分析：MR Egger 检验显示，PM2.5、CigPerDay 和 AgeSmokInt 对结局不存在显著的定向多效性，但 PM2.5 对 AgeSmokInt 存在多效性。Cochran’s Q 检验发现，在 IVW 模型和 MR Egger 模型中，大多数工具变量存在较强的异质性。不过，MR 留一法敏感性分析表明结果可靠。
- 生物学通路：通过 TWAS 分析，确定了 84 个与 PM2.5 和早发型 COPD 同向相关的基因。GO: BP 富集分析发现，PM2.5 可通过 136 条生物通路影响早发型 COPD，这些通路大多与免疫相关，如淋巴细胞增殖的正向调节、白细胞增殖的正向调节以及 T 细胞活化的调节等。
研究结论和讨论部分指出，该研究发现 PM2.5 直接影响早发型 COPD，吸烟行为是 PM2.5 导致早发型 COPD 的重要中介因素，并且确定了相关的生物通路。这一研究成果意义重大，从临床角度看，提示在 PM2.5 暴露较高的地区，应重点对吸烟人群进行 COPD 早期筛查，并开展戒烟干预项目 。同时，临床医生在评估 COPD 风险时，应考虑环境因素与吸烟的相互作用 。此外，研究还强调了免疫机制在早发型 COPD 中的重要作用，建议对高 PM2.5 暴露地区有免疫相关疾病史的人群，更频繁地进行肺功能监测 。总体而言，该研究为 COPD 的早期预防提供了重要的遗传证据，有助于从生物通路层面深入探究 COPD 的防治机制，为公共卫生政策的制定和临床实践提供了科学依据 。
