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这篇综述聚焦于基于 cereblon（CRBN）的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）在癌症治疗方面的研究。文章介绍了该技术的原理，回顾了以 CRBN 为基础的 PROTACs 的研发进展，像 ARV-110、ARV-471 等，展现了其在癌症治疗上的临床潜力。
### 基于 CRBN E3 连接酶的 PROTACs 在癌症治疗中的最新进展
PROTACs（Protease-targeted chimeras，蛋白酶靶向嵌合体）作为一种创新技术，近年来在生命科学和医学领域备受关注。它是一类异双功能分子，由 E3 连接酶配体和小分子抑制剂组成，能够通过泛素 - 蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system）特异性招募目标蛋白并促使其降解，为疾病治疗提供了全新的策略。
在众多基于小分子抑制剂开发的 PROTACs 中，基于 cereblon（CRBN）的 PROTACs 因其在癌症治疗方面展现出的潜力而受到格外关注。CRBN 是一种 E3 连接酶底物受体，参与细胞内蛋白质的泛素化和降解过程。以 CRBN 为基础设计的 PROTACs，能够精准地引导目标蛋白走向降解途径，从而发挥治疗作用。
其中，知名的 ARV-110 和 ARV-471 是 CRBN - 基于的 PROTACs 的典型代表。ARV-110 是一种雄激素受体（AR）降解剂，在前列腺癌治疗研究中具有重要意义。前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，雄激素受体在前列腺癌细胞的生长和增殖中起着关键作用。ARV-110 通过与 CRBN 和 AR 结合，将 AR 招募到泛素 - 蛋白酶体系统，使其发生降解，进而抑制前列腺癌细胞的生长。临床前研究表明，ARV-110 能够有效降低 AR 蛋白水平，抑制前列腺癌细胞的增殖，并且在动物模型中显示出良好的抗肿瘤活性，这为前列腺癌的治疗带来了新的希望。
ARV-471 则是针对雌激素受体（ER）的 PROTAC。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，ER 阳性乳腺癌患者占比较大。ER 在乳腺癌细胞的生长和存活中扮演着重要角色，ARV-471 通过介导 ER 的降解，阻断雌激素信号通路，抑制乳腺癌细胞的增殖。研究显示，ARV-471 在体外和体内实验中都表现出显著的抗乳腺癌活性，能够有效降低 ER 蛋白水平，为 ER 阳性乳腺癌的治疗提供了新的选择。
除了 AR 和 ER，还有许多其他靶点的基于 CRBN 的 PROTACs 正在研究中。例如，BCL6 是一种转录因子，在淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的发生发展中起关键作用。针对 BCL6 的 PROTAC 能够特异性地降解 BCL6 蛋白，阻断相关信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和存活。在白血病等疾病的研究中，也有针对 IRAK4（白细胞介素 - 1 受体相关激酶 4）、BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）等靶点的 PROTACs。IRAK4 和 BTK 参与了免疫细胞的活化和信号传导过程，异常激活会导致肿瘤细胞的增殖和存活。这些 PROTACs 通过降解相应靶点蛋白，调节免疫细胞功能，发挥抗肿瘤作用。
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）在细胞周期调控中至关重要，异常的 CDK 活性与多种癌症的发生发展密切相关。针对 CDK 的 PROTACs 能够降解 CDK 蛋白，干扰细胞周期进程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。在神经母细胞瘤等疾病研究中，针对 TRK（原肌球蛋白受体激酶）的 PROTACs 也在探索中。TRK 是一类受体酪氨酸激酶，其异常激活与肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭密切相关。通过降解 TRK 蛋白，有望阻断相关信号通路，抑制肿瘤细胞的恶性行为。BRAF 是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，在 RAS - RAF - MEK - ERK 信号通路中发挥关键作用，BRAF 基因突变会导致该通路持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。针对 BRAF 的 PROTACs 能够特异性降解 BRAF 蛋白，阻断 RAS - RAF - MEK - ERK 信号通路，为 BRAF 突变型肿瘤的治疗提供新途径。
在临床前研究中，这些基于 CRBN 的 PROTACs 在多种癌症模型中展现出了良好的治疗效果。它们不仅能够有效降低目标蛋白水平，抑制肿瘤细胞的增殖，还能诱导肿瘤细胞凋亡，并且在一定程度上克服了传统小分子抑制剂存在的耐药性问题。然而，从临床前研究到临床应用，仍然面临诸多挑战。例如，PROTACs 的药代动力学性质、生物利用度、毒性等问题需要进一步优化。同时，如何提高 PROTACs 在体内的稳定性和靶向性，以及如何确保其在肿瘤组织中的有效富集，也是需要解决的关键问题。
尽管面临挑战，但基于 CRBN 的 PROTACs 在癌症治疗领域展现出了巨大的潜力。随着研究的不断深入，越来越多的基于 CRBN 的 PROTACs 将进入临床试验阶段。未来，有望通过优化分子设计、改进合成工艺等手段，进一步提高 PROTACs 的性能，为癌症患者带来更多有效的治疗选择，推动癌症治疗领域的发展。
