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这篇综述聚焦抗生素耐药性（AR）难题，探讨 “智能” 抗生素研发策略。着重介绍新型抗生素洛拉霉素，其通过抑制革兰氏阴性菌 LolCDE 复合物发挥作用，能保护肠道微生物群，相比传统抗生素优势显著，但也存在局限，值得科研人员深入探究。
### “智能”、保护微生物群的抗菌疗法：聚焦新型洛拉霉素综述
在全球范围内，抗生素耐药性（Antibiotic Resistance，AR）正演变成一场日益严峻的健康危机，给传染病的治疗带来了巨大挑战。据世界卫生组织全球抗菌药物耐药性和使用监测系统（GLASS）数据，众多细菌菌株已对常用抗生素产生耐药性，像 42% 的大肠杆菌（Escherichia coli）菌株对第三代头孢菌素耐药，35% 的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）菌株呈现耐甲氧西林特性 。2020 年，20% 引发尿路感染（Urinary Tract Infection，UTI）的大肠杆菌分离株对标准抗生素的敏感性降低，严重阻碍了有效治疗。
抗生素的广泛使用，在对抗病原体的同时，也严重破坏了肠道微生物群。肠道微生物群在人体生理活动中扮演着关键角色，它参与营养代谢、免疫系统成熟，并通过定植抗性抵御病原体入侵 。然而，抗生素诱导的菌群失调会干扰这些功能，引发一系列不良影响，如增加对过敏、病毒感染以及艰难梭菌（Clostridioides difficile）等二次感染的易感性 。广谱抗生素更是雪上加霜，会导致包括胃肠道（GI）、肾脏和血液系统等全身性并发症。
面对这一困境，开发既能有效对抗耐药病原体，又能保护肠道微生物群的新型抗菌策略迫在眉睫 。“智能” 抗生素应运而生，它旨在杀死病原体的同时，尽量减少对有益肠道微生物群的间接损害 。实现这一目标的关键在于，精准靶向特定病原体独有的细菌特征，而这些特征在共生微生物中不存在或含量极少 。例如，革兰氏阴性菌的外膜成分、某些代谢酶，像参与脂多糖或脂蛋白生物合成的酶，都可作为潜在的药物靶点 。其中，LpxC 作为脂质 A 合成中的关键酶，其抑制剂已展现出对革兰氏阴性病原体的选择性杀菌活性，并在临床前模型中取得了良好效果 。
洛拉霉素（Lolamicin）作为一种 2024 年新发现的化合物，是 “智能” 抗生素的典型代表，它对革兰氏阴性菌具有选择性活性，这类细菌往往与多重耐药性相关 。接下来，让我们深入了解洛拉霉素的独特之处。
洛拉霉素的作用机制
在革兰氏阴性菌中，脂蛋白是至关重要的组成部分，它们借助脂蛋白定位（Lol）系统被运输到外膜 。Lol 系统包含 LolA、LolB 以及 LolCDE 复合物这五个蛋白质 。其中，LolCDE 作为一种 ABC 转运蛋白，负责将脂蛋白从内膜释放出来，并转移给周质伴侣 LolA 。随后，LolA 将脂蛋白传递给 LolB，由 LolB 将其插入外膜。
洛拉霉素的作用靶点正是 LolCDE 复合物，它能够干扰该复合物的正常功能，阻止脂蛋白从内膜释放并向外膜运输 。具体来说，洛拉霉素与 LolCDE 复合物结合，阻碍了外膜特异性脂蛋白的释放，进而破坏了外膜的完整性和功能，最终导致细菌细胞死亡 。研究发现，洛拉霉素的主要结合位点在脂蛋白运输途径中的 LolCDE 复合物上，通过结构研究，包括分子建模和冷冻电镜技术，确定了洛拉霉素与天然底物 Lpp 脂蛋白的脂肪酸链结合位点存在重叠 。LolE 蛋白中的 D264、I268、Y366 等关键残基参与了结合过程，这些位点的突变会影响洛拉霉素的结合能力，导致细菌产生耐药性 。洛拉霉素通过与结合口袋中的非极性或芳香族残基形成疏水相互作用，发挥其抑制作用，一旦这些疏水相互作用被破坏，洛拉霉素的疗效就会降低 。
洛拉霉素的优势
洛拉霉素在抗菌治疗领域展现出诸多优势，使其在众多抗生素中脱颖而出。与其他 “智能” 抗生素相比，它对革兰氏阴性病原体的靶向范围更广，应用场景更为丰富，同时还能有效维持肠道微生物群的完整性 。
从靶向病原体的角度来看，洛拉霉素能够作用于包括 ESKAPE 病原体（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）和阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae））在内的多种革兰氏阴性菌 。与仅针对特定菌属的 SMT - 738 相比，洛拉霉素的抗菌谱更宽，SMT - 738 主要聚焦于肠杆菌目（Enterobacterales） 。和其他处于研发阶段的抗生素相比，如在治疗艰难梭菌感染方面，瑞地尼唑（Ridinilazole）仅针对艰难梭菌，阿法比星（Afabicin）仅对革兰氏阳性菌中的金黄色葡萄球菌有效，而洛拉霉素则可以针对多种革兰氏阴性菌，包括耐药菌株，治疗范围更加广泛 。
在减少耐药性方面，洛拉霉素也具有独特的优势。由于它作用于脂蛋白运输系统中的 LolCDE 复合物，与其他抗生素类别的交叉耐药性较低 。像瑞地尼唑和阿法比星虽然通过特定机制降低了耐药性，但仍可能因基因突变产生耐药问题，而单克隆抗体类药物（如 AR - 101）则面临抗原变异导致的耐药风险 。
洛拉霉素在保护肠道微生物群方面表现出色。其他一些抗生素虽然也旨在保护肠道微生物群，但应用范围有限 。例如，瑞地尼唑和阿法比星仅针对特定感染，AR - 101 仅适用于铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染 。而洛拉霉素在有效治疗革兰氏阴性菌感染的同时，能够最大程度地保护有益的肠道微生物群，维持肠道健康 。
洛拉霉素的局限性
尽管洛拉霉素前景广阔，但它也并非完美无缺，存在一些局限性需要关注。首先，细菌对洛拉霉素产生耐药性的问题不容忽视。虽然实验室研究表明其耐药频率（Frequency of Resistance，FoR）较低，但任何抗生素都无法完全避免耐药性的产生 。在洛拉霉素的研究中，已经观察到细菌可能通过点突变产生耐药性，尤其是在与洛拉霉素结合位点 BS1 和 BS2 相关的残基处发生突变 。为了提高药物对细菌耐药性的抵抗能力，研究人员正在通过化学合成和先导优化等手段努力改善耐药频率 。
其次，洛拉霉素的抗菌谱相对较窄，它主要针对特定的病原体，尤其是肠杆菌科细菌 。这意味着它无法作用于非致病性革兰氏阴性共生菌和革兰氏阳性菌 。这种局限性可能会限制其在多种临床场景中的应用，例如对于涉及多种细菌种类的复杂感染，洛拉霉素可能无法单独发挥有效的治疗作用 。
此外，洛拉霉素对野生型或外排缺陷型的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）缺乏疗效 。这两种病原体具有很强的多重耐药性，在医院环境中常引发严重感染 。洛拉霉素对它们无效，进一步限制了其临床应用价值 。目前，洛拉霉素的潜在副作用、毒性、药物相互作用以及禁忌证等方面的信息还不明确，对于一种新的抗生素来说，这些都是需要深入研究的重要方面 。
评估 “智能” 抗生素的实验方法
在研发 “智能” 抗生素的过程中，需要通过一系列严谨的实验方法来评估其性能，确保其有效性和安全性。
在体外评估方面，主要包括窄谱活性和微生物选择性的测定 。其中，关键的一项是进行抗菌谱分析，测定抗生素对预期致病靶点、代表性肠道共生菌（涵盖革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌）以及潜在脱靶病原体的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC） 。真正能够保护微生物群的抗生素，应在临床相关浓度下，对指定病原体表现出强大的抗菌活性，同时对共生微生物群的抑制作用最小 。以洛拉霉素为例，它对大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌表现出很强的疗效，但对共生的拟杆菌属（Bacteroides）和革兰氏阳性厌氧菌的影响却微乎其微，充分体现了其选择性作用机制 。此外，还会通过生化和基因组分析来进一步验证，评估药物与靶点之间的特异性相互作用 。通过比较药物对不同细菌物种靶点的结合亲和力和抑制效力，可以深入了解其选择性 。在洛拉霉素的研究中，发现致病菌株和共生菌株的 LolCDE 转运体结构存在差异，这正是其具有优先活性的原因之一 。同时，通过抗性诱导研究，对病原体衍生的突变体进行测序，识别与靶点相关的突变，能够确认作用机制的特异性 。如果在共生菌中未发现此类突变，则表明该抗生素对肠道微生物群造成附带损害或诱导其产生耐药性的可能性较低 。这些体外实验方法（MIC 分析、结合试验和抗性遗传学研究）为抗生素进入体内测试提供了重要的基础证据 。
体内验证方面，艰难梭菌感染（C. difficile Infection，CDI）挑战模型是评估微生物群保护效果的黄金标准 。该模型基于抗生素诱导的菌群失调会使宿主易受艰难梭菌过度生长和随后结肠炎影响这一现象 。在典型的实验设计中，先给动物（如小鼠或仓鼠）使用测试抗生素，然后让其接触艰难梭菌孢子 。广谱抗生素（如克林霉素）会迅速消耗保护性肠道菌群，使动物极易患上严重的 CDI，甚至导致死亡 。而能够保护微生物群的抗生素则应维持定植抗性，使宿主在不患病的情况下清除病原体 。研究发现，用洛拉霉素处理的小鼠对艰难梭菌感染的抵抗能力与未处理的对照组相当，而接受传统广谱抗生素的动物则患上了严重的结肠炎 。同样，非达霉素（Fidaxomicin）作为一种窄谱大环内酯类抗生素，在临床前和临床研究中都显示出比万古霉素更好的微生物群保护效果，且与 CDI 复发率降低相关 。CDI 挑战模型不仅可以评估微生物群的分类学特征，还能从功能角度评估其对病原体入侵的生理抵抗能力，具有很强的转化相关性，因此在选择性抗生素的早期开发中经常被使用，监管机构也认可其预测价值，因为能够降低艰难梭菌易感性的药物在减少抗生素相关并发症方面可能具有重要的临床意义 。
其他 “智能” 抗生素及相关技术
除了洛拉霉素，还有许多其他 “智能” 抗生素和相关技术正在研发中，它们都致力于在抗菌治疗的同时保护肠道微生物群，为解决抗生素耐药性问题提供了更多的可能性 。
SMT - 738 靶向肠杆菌科的 LolC/E 复合物，对革兰氏阴性菌具有选择性活性，且能保护共生菌，但目前仍处于早期研发阶段，临床数据有限 。阿法比星作为一种先进的 FabI 抑制剂，能够靶向金黄色葡萄球菌，同时保护微生物群，不过其窄谱特性限制了应用范围 。Debio 1453 通过抑制淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）的脂肪酸合成，实现了微生物群保护，目前有口服 / 肌肉注射剂型，但仍在研发阶段，数据有限 。FP - 100（潮霉素 A）能够选择性地靶向伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）和牙周病原体，而不破坏有益的肠道细菌，但同样处于研发阶段，数据较少 。FtsZ 抑制剂（如 TXA707/TXA709）可干扰耐药革兰氏阳性菌的细胞分裂，与 β - 内酰胺类药物具有协同作用，且能保护微生物群，但仅适用于革兰氏阳性病原体，数据也有限 。
Ribaxamase 作为一种 β - 内酰胺酶，能够在胃肠道中靶向多余的静脉注射 β - 内酰胺抗生素，防止其对肠道菌群造成损害，可减少菌群失调，预防抗生素耐药性和艰难梭菌感染，不过目前仅适用于与静脉注射 β - 内酰胺类药物联合使用，且处于早期试验阶段 。非达霉素已在 2020 年获得 FDA 批准，它通过抑制艰难梭菌的 RNA 聚合酶来干扰转录过程，能够靶向艰难梭菌，同时保护肠道微生物群，但抗菌谱较窄，仅适用于艰难梭菌感染 。Ibezapolstat 在治疗 CDI 的试验中显示出 100% 的治愈率，且能维持微生物群多样性，目前处于 2b 期试验阶段，但成本较高 。瑞地尼唑通过精确结合艰难梭菌的 DNA，在保护微生物群方面优于万古霉素，但同样仅适用于艰难梭菌感染，抗菌谱较窄 。
此外，还有一些其他的微生物群保护剂和技术也展现出了治疗潜力 。CRS3123 作为一种甲硫氨酰 - tRNA 合成酶的小分子抑制剂，能够选择性地干扰艰难梭菌的蛋白质合成，同时保护共生菌 。噬菌体作为专门感染和杀死细菌的病毒，在消灭目标病原体时对微生物群的干扰最小，但由于需要菌株特异性匹配，限制了其广泛应用 。嵌合肽将抗菌结构域与靶向序列相结合，能够选择性地破坏病原体膜，对生物膜和耐药菌株具有特殊疗效 。前药（如 β - 内酰胺激活的缀合物）利用细菌酶进行局部激活，从而最大限度地减少脱靶效应 。抗菌纳米颗粒（如银、TiO?）通过破坏细胞膜或产生活性氧物种来诱导细菌死亡，但存在细胞毒性方面的担忧 。基于 CRISPR 的系统利用可编程核酸酶精确编辑细菌基因组，在保留共生微生物群的同时使耐药基因失活 。群体感应抑制剂通过破坏细菌的通信途径来减弱毒力，而不是通过杀菌活性，从而维持微生物群的多样性 。新兴的方法，如肽核酸（PNAs），作为合成的寡核苷酸类似物，能够抑制关键基因的表达，虽然前景广阔，但在药物递送和临床可扩展性方面还需要进一步发展 。这些多样化的策略共同致力于满足抗菌治疗中保护微生物群的关键需求，但大多数仍处于临床前或早期临床开发阶段，需要进一步优化才能用于治疗 。
结论
抗生素耐药性带来的威胁与日俱增，迫切需要开发创新的抗菌策略，在对抗耐药微生物的同时，最大程度地减少对微生物群的损害 。“智能” 抗生素为解决这一问题提供了新的方向，洛拉霉素作为其中的佼佼者，通过抑制负责脂蛋白运输的 LolCDE 复合物，特异性地靶向革兰氏阴性菌，在有效消除大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等菌株的同时，保护了肠道微生物群，这一特性使其相较于传统广谱抗生素具有显著优势 。
然而，目前我们对洛拉霉素的了解还不够全面，后续研究应着重深入探究其药效学和药代动力学特性，详细评估其可能存在的不良反应、毒性以及与其他药物的相互作用 。尽管洛拉霉素的研发取得了重要进展，但为了充分发挥其潜力，并在与耐药微生物的持续斗争中保持有效性，持续创新和严格的临床试验必不可少 。只有这样，才能不断推动抗菌治疗领域的发展，为人类健康提供更有力的保障 。
