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这篇综述聚焦三阴性乳腺癌（TNBC）治疗难题。TNBC 缺乏特异性疗法，占乳腺癌病例的 15 - 20%。肿瘤微环境（TME）对其发展和耐药性影响重大。文中深入探讨了 CXCR4/CXCL12 轴在 TNBC 发展、转移、血管生成和治疗耐药中的作用，为 TNBC 治疗提供新方向。
三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗困境
乳腺癌（BC）存在多种亚型，其中三阴性乳腺癌（TNBC）较为特殊，它是唯一缺乏特异性疗法的乳腺癌亚型，在乳腺癌发病病例中占比 15 - 20%。TNBC 并非仅由癌细胞构成，还包含转化的和非恶性细胞，像癌症相关成纤维细胞（CAF）、内皮血管系统以及肿瘤浸润细胞等。这些非恶性细胞、可溶性因子（例如细胞因子）和细胞外基质（ECM）共同构成了肿瘤微环境（TME）。TME 中的各种成分相互作用，通过直接的细胞间接触以及细胞因子（如趋化因子）等可溶性物质，促进癌细胞与周围微环境的交流。而且，TME 凭借生长促进细胞因子，不仅推动了癌症的发展，还使得癌细胞对治疗产生抵抗，这给 TNBC 的治疗带来极大挑战。
CXCR4/CXCL12 轴在 TNBC 中的关键作用
- TNBC 的发展：C-X-C 基序趋化因子配体 12（CXCL12，也称为 SDF-1）和趋化因子受体 4（CXCR4）构成的轴在 TNBC 的病理生理过程中起着关键作用。CXCL12 与 CXCR4 特异性结合，激活一系列细胞内信号通路。这些信号通路会调节癌细胞的增殖、存活和迁移等关键生物学行为。在 TNBC 细胞中，CXCR4 的高表达与癌细胞的快速生长密切相关，阻断 CXCR4/CXCL12 轴能够有效抑制癌细胞的增殖，这表明该轴在 TNBC 的发生和发展中有着重要意义。
- 转移：TNBC 的转移是导致患者预后不良的重要因素。CXCR4/CXCL12 轴在这一过程中发挥着不可忽视的作用。癌细胞表面的 CXCR4 与肿瘤微环境中高表达的 CXCL12 相互作用，引导癌细胞朝着表达 CXCL12 的组织和器官迁移。例如，在乳腺癌肺转移模型中，研究发现 TNBC 细胞会顺着 CXCL12 的浓度梯度，向肺部转移，并且高表达 CXCR4 的 TNBC 细胞具有更强的转移能力。这种转移机制使得 TNBC 更容易扩散到远处器官，增加了治疗的难度。
- 血管生成：肿瘤的生长和转移离不开新生血管的支持，血管生成在 TNBC 的发展进程中至关重要。CXCR4/CXCL12 轴参与了肿瘤血管生成的调控。一方面，CXCL12 可以诱导内皮细胞的迁移和增殖，促进新血管的形成；另一方面，TNBC 细胞通过分泌 CXCL12，招募表达 CXCR4 的骨髓来源细胞到肿瘤部位，这些细胞可以分化为血管内皮细胞或支持血管生成的细胞，从而为肿瘤的生长和转移提供充足的血液供应。
- 治疗耐药：TME 介导的治疗耐药是 TNBC 治疗失败的主要原因之一，而 CXCR4/CXCL12 轴在其中扮演着重要角色。当 TNBC 细胞暴露于化疗药物或其他治疗手段时，CXCR4/CXCL12 轴被激活，激活的信号通路会促进癌细胞的存活和修复。例如，CXCL12 与 CXCR4 结合后，激活 PI3K/Akt 通路，使癌细胞对化疗药物产生耐药性，降低治疗效果。这意味着阻断 CXCR4/CXCL12 轴可能成为克服 TNBC 治疗耐药的关键策略。
针对 CXCR4/CXCL12 轴的治疗研究现状
鉴于 CXCR4/CXCL12 轴在 TNBC 中的重要作用，许多研究致力于开发针对该轴的治疗方法。目前，已经有多种靶向 CXCR4/CXCL12 轴的药物处于研究阶段。一些小分子抑制剂能够特异性地阻断 CXCR4 与 CXCL12 的结合，从而抑制相关信号通路的激活。在体外实验和动物模型中，这些小分子抑制剂表现出了良好的抑制 TNBC 细胞生长、迁移和侵袭的效果。还有针对 CXCR4 的单克隆抗体，它可以与癌细胞表面的 CXCR4 特异性结合，阻断 CXCL12 的作用，同时还能激活免疫系统对癌细胞的杀伤作用。此外，基因治疗策略也在探索中，通过干扰 CXCR4 或 CXCL12 的基因表达，降低它们在 TNBC 细胞和肿瘤微环境中的水平，达到抑制肿瘤发展的目的。虽然这些治疗方法在研究中取得了一定进展，但要真正应用于临床治疗 TNBC，还需要进一步的临床试验验证其安全性和有效性。
综上所述，CXCR4/CXCL12 轴在三阴性乳腺癌（TNBC）的发展、转移、血管生成和治疗耐药中起着关键作用。深入了解该轴的功能机制，为 TNBC 的治疗提供了新的靶点和方向。尽管目前针对 CXCR4/CXCL12 轴的治疗研究还处于探索阶段，但随着研究的不断深入，有望为 TNBC 患者带来新的治疗选择，改善他们的预后。
