脱氢紫堇碱通过抑制内质网应激依赖性TGF-β/SMAD通路减轻肺纤维化

本研究针对肺纤维化(PF)这一不可逆性致命疾病现有疗法局限的现状，华中科技大学同济医学院附属同济医院团队揭示了传统中药延胡索活性成分脱氢紫堇碱(DHC)的治疗潜力。通过BLM诱导的小鼠模型、人原代肺成纤维细胞(HPFs)和离体人肺切片(hPCLS)等多体系验证，发现DHC通过抑制内质网应激(ER stress)阻断TGF-β/SMAD信号通路，显著减轻纤维化标志物(α-SMA/Collagen 1/Fibronectin)表达，为开发新型抗纤维化药物提供了重要靶点。

　　肺纤维化(PF)被称为"肺部疤痕"，是一种以破坏和细胞外基质过度沉积为特征的致命性疾病，患者确诊后中位生存期仅2-5年。目前临床仅有的吡非尼酮和尼达尼布两种药物只能延缓病程，且伴随显著副作用。更棘手的是，PF发病机制复杂，其中成纤维细胞向肌成纤维细胞的异常转化被公认为核心环节，但针对这一过程的特异性靶向治疗仍属空白。传统中药延胡索中的生物碱成分脱氢紫堇碱(DHC)虽在抗炎、抗氧化方面显示出潜力，但其抗纤维化机制尚未阐明。

华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科团队在《Respiratory Research》发表的研究，首次系统揭示了DHC通过调控内质网应激(ER stress)抑制TGF-β/SMAD通路的抗纤维化机制。研究采用BLM诱导的小鼠PF模型、TGF-β1刺激的人原代肺成纤维细胞(HPFs)以及手术切除的人肺组织制备的精准肺切片(hPCLS)等多层次实验体系，结合LC-MS/MS药物浓度监测、组织病理学分析、Western blot和免疫荧光等技术。

在"Dehydrocorydaline alleviates pulmonary fibrosis induced by BLM in mice"部分，研究发现腹腔注射DHC(5/10 mg/kg)可剂量依赖性减轻小鼠肺组织胶原沉积，使纤维化标志物Collagen 1/α-SMA表达降低40-60%，且血清ALT/AST等指标证实其安全性。通过"Dehydrocorydaline inhibits fibroblast to myofibroblast transition"实验，证实30μM DHC能抑制HPFs中TGF-β1诱导的α-SMA上调，但对细胞增殖迁移无影响。

关键机制揭示在"Dehydrocorydaline suppresses fibroblast activation by affecting endoplasmic reticulum stress"部分：DHC特异性抑制IRE1α和PERK通路，而ER stress诱导剂Thapsigargin可逆转该效应。进一步研究发现DHC通过ER stress依赖性方式阻断SMAD2/3磷酸化核转位，而非影响PI3K-AKT或MAPK通路。最后在hPCLS模型中，DHC同样显示出抑制纤维化表型和ER stress的"双效作用"。

该研究不仅首次阐明DHC通过ER stress-TGF-β/SMAD轴抗纤维化的分子机制，还为开发靶向成纤维细胞活化的新型药物提供了候选分子。特别值得注意的是，DHC在保持传统中药多靶点特性的同时，展现出对成纤维细胞的特异性调控，这种"精准打击"特性使其相比现有抗纤维化药物可能具有更好的安全性优势。研究团队建议未来可探索DHC结构优化以提高口服生物利用度，并进一步验证其在其他器官纤维化模型中的普适性。