综述：埃塞俄比亚接受抗逆转录病毒治疗（ART）的 15 岁以下儿童常见机会性感染的发生率及预测因素

《BMC Infectious Diseases》：Incidence and predictors of common opportunistic infections among children less than 15 years of age on antiretroviral therapy in Ethiopia: a systematic review and meta-analysis

这篇综述聚焦埃塞俄比亚接受 ART 的 15 岁以下儿童，经系统综述和荟萃分析发现，机会性感染（OIs）发生率为 5.61/100 人年。高级别 WHO 临床分期、ART 依从性差等是 OIs 的预测因素，为防控提供重要依据，值得关注。

　　

背景

机会性感染（Opportunistic Infections，OIs）主要侵袭人体的胃肠道、呼吸道、皮肤和神经系统等重要系统，是免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染者面临的严重问题，尤其对儿童危害极大，是导致患病和死亡的主要原因之一。

2023 年，全球约有 3900 万人感染 HIV，其中儿童达 150 万。在 63 万例艾滋病（Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS）相关死亡中，儿童占比 15%（94,500 例），且 OIs 导致了 35% 的 HIV 感染儿童死亡。在撒哈拉以南非洲地区，64% 的 HIV 感染儿童获得了抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy，ART）。全球范围内，30 - 40% 的 HIV 感染儿童在一生中至少经历过一次 OIs。

在埃塞俄比亚，儿童占 HIV 感染总人口的 5%，新感染病例的 18%，72% 接受 ART 治疗，91% 实现病毒抑制。然而，该国不同地区接受 ART 治疗的儿童 OIs 发生率差异较大，在 2/100 儿童年至 13/100 儿童年之间。许多研究表明，OIs 会增加医疗成本、阻碍儿童发育、降低护理人员生产力、导致病原体耐药、降低生活质量、增加合并症，甚至造成过早死亡。

虽然已有多项全球干预举措，如联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的 95 - 95 - 95 战略，旨在改善 HIV 感染儿童的生活质量，埃塞俄比亚也在实施相关计划扩大 ART 可及性并应对 OIs，但接受 ART 治疗的儿童 OIs 发生率仍然居高不下。而且，埃塞俄比亚缺乏全国代表性的 OIs 发生率及其预测因素的综合估计，本研究旨在填补这一信息空白。

材料和方法

本研究在 PROSPERO 数据库（ID：CRD42024623498）进行了注册，并遵循 PRISMA 2020 指南开展系统综述和荟萃分析。

研究的纳入标准为：采用生存研究设计（前瞻性或回顾性随访）的原发性研究，纳入 15 岁以下 HIV 感染儿童，依据埃塞俄比亚 HIV 指南明确界定 OIs（包括带状疱疹、细菌性肺炎、肺结核（Tuberculosis，TB）、肺外结核、口腔念珠菌病、食管念珠菌病、口腔溃疡、持续超过一个月的慢性腹泻、肺孢子菌肺炎、弓形虫病、隐球菌性脑膜炎、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤和宫颈癌等），报告至少一种常见 OIs 的发生率及其预测因素，2014 年以来以英文发表，且根据乔安娜?布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）标准评估为低至中等偏倚风险。排除标准包括：采用横断面设计、纯定性研究方法或随机对照试验设计的研究，未明确参与者年龄、OIs 定义不清晰、质量评估存在高偏倚风险或在埃塞俄比亚以外开展的研究。

研究通过检索 PubMed、Scopus、EMBASE、Google Scholar 数据库及学位论文获取相关文献，检索时间截至 2024 年 12 月 10 日。采用关键词、医学主题词（MeSH terms）和布尔运算符（’OR’和’AND’）结合 PICO 框架进行检索。通过四位作者对标题和摘要进行筛选，去除重复记录，对符合条件的全文进行评估，最终纳入 20 项研究。

数据由四位作者使用结构化的 Microsoft Excel 电子表格进行提取，对于非开放获取文章，作者通过电子邮件联系获取数据。数据提取模板包括作者姓名、发表年份、样本量、OIs 事件、OIs 发生率、人时观察、OIs 预测因素（95% 置信区间）、研究设置、医疗机构级别、研究设计和统计模型。

研究对贫血、ART 依从性差、严重免疫抑制等指标进行了明确的定义。主要结局为埃塞俄比亚接受 ART 治疗的 HIV 感染儿童常见 OIs 的发生率，通过将 OIs 数量除以人年数，乘以 100 并计算标准误差得出合并发生率。同时计算 OIs 预测因素的风险比（Hazard Ratio，HR）的对数作为效应量，以及 95% 置信区间和标准误差。

使用 JBI 批判性评价清单对纳入研究进行质量评估，根据八项标准，将研究的偏倚风险评为低（≥7 分）、中（5 - 6 分）或高（≤4 分），仅纳入低或中等偏倚风险的研究。使用 STATA 17 软件，采用 DerSimonian - Laird 随机效应模型进行数据分析，通过 Cochrane Q 检验和I2统计量评估异质性，使用漏斗图和 Egger 检验评估发表偏倚，并进行敏感性分析和 Meta 回归分析。

结果

研究最初检索到 26,397 项研究，经过层层筛选，最终 20 项研究符合纳入标准，纳入荟萃分析。这些研究共涉及 9,196 名参与者，在 36,716.4 人年的观察期内，有 1,835 名参与者死亡。研究数据来自埃塞俄比亚的多个地区，包括阿姆哈拉、奥罗米亚、亚的斯亚贝巴、本尚古勒 - 古穆兹和南部地区。研究设置涵盖多个中心和单一机构，涉及综合医院、教学医院和综合专科医院。所有研究均为回顾性研究，使用 Cox 比例风险模型进行统计分析。最常见的 OIs 是结核病（TB），有 10 项研究记录了其发生率。

根据 JBI 批判性评价清单，20 项研究中有 16 项被评估为低偏倚风险，4 项为中等偏倚风险。接受 ART 治疗的 15 岁以下 HIV 感染儿童 OIs 的合并发生率为 5.61/100 人年（95% 置信区间：4.37 - 6.86），分析显示存在显著异质性（I2=99.85%，p<0.001）。TB 的合并发生率为 4.06/100 人年（95% 置信区间：2.71 - 5.42）。

通过亚组分析发现，样本量、研究地区、研究设置、随访时间、发表年份、医疗机构级别和 OIs 类型等因素均不能解释异质性。漏斗图显示可能存在发表偏倚，但 Egger 检验的 p 值为 0.145，置信区间（? 88.5 至 14.1）包含零，表明无显著发表偏倚。敏感性分析表明，OIs 发生率的合并估计值稳定，不受单个研究的显著影响。

Meta 回归分析确定了 OIs 的预测因素，包括贫血、高级别 WHO 临床分期、ART 依从性差、未接受异烟肼和复方新诺明预防治疗、营养不良和严重免疫抑制。具体而言，15 岁以下接受 ART 治疗且贫血的儿童发生 OIs 的风险比非贫血儿童高 1.45 倍；处于 WHO 临床 III 和 IV 期的儿童，发生 OIs 的风险比 I 和 II 期儿童高 1.46 倍；ART 依从性差的儿童发生 OIs 的风险比依从性好的儿童高 1.49 倍；未接受异烟肼预防治疗的儿童发生 OIs 的风险比接受治疗的儿童高 1.56 倍；未接受复方新诺明预防治疗的儿童发生 OIs 的风险比接受治疗的儿童高 1.56 倍；营养不良的儿童发生 OIs 的风险比营养良好的儿童高 1.50 倍；严重免疫抑制的儿童发生 OIs 的风险比未免疫抑制的儿童高 1.39 倍。

讨论

尽管埃塞俄比亚 15 岁以下儿童的 ART 覆盖率有所提高，但仍有大量接受 ART 治疗的儿童发生 OIs，导致死亡率上升。本研究估计了 OIs 的合并发生率，并确定了相关预测因素。

与其他地区相比，埃塞俄比亚 15 岁以下儿童 OIs 的发生率与美国（4.99/100 人年）、撒哈拉以南非洲地区（6.09/100 人年）和乌干达（5.94/100 人年）相近，但高于巴西（2.63/100 人年）和泰国（2.56/100 人年），低于拉丁美洲（23.5/100 人年）和摩洛哥（11.63/100 人年）。这种差异可能与社会人口特征、样本量、医疗机构数量、研究持续时间和政治承诺水平等因素有关。

研究发现，贫血与接受 ART 治疗的 15 岁以下儿童发生常见 OIs 的风险相关。这可能是由于营养缺乏（特别是缺铁）、药物毒性或副作用、共存疾病和疾病严重程度（如高病毒载量）导致贫血，而贫血又表明免疫反应减弱、对 ART 的反应延迟或不佳，从而增加 OIs 的发生风险。因此，应优先进行贫血的早期检测和管理，通过早期启动 ART 和有效抑制病毒来促进免疫重建，实施将 HIV 治疗与营养支持和共存疾病管理相结合的综合护理模式，加强社区教育，提高对合理营养、ART 依从性和定期健康检查重要性的认识。

高级别 WHO 临床分期（III 和 IV 期）与 OIs 风险相关，可能原因包括高病毒载量、共存合并症、ART 依从性差、HIV 诊断延迟和 ART 启动延迟等，这些因素导致免疫系统严重受损，增加 OIs 发生风险。因此，建议早期诊断和启动 ART，加强监测和随访，处理共存合并症，整合支持服务，并提高对 HIV 预防、早期检测和治疗的认识。

ART 依从性差与 OIs 风险相关，这可能是由于护理人员相关因素、儿童自身因素（如年龄、发育阶段、耻辱感和信息披露问题、健忘）、药物副作用、医疗保健系统因素（如随访不佳、咨询服务有限）、心理社会和环境因素以及文化和宗教信仰等导致。改善 ART 依从性需要多学科合作，包括护理人员培训、简化 ART 方案、提供心理健康支持、减少耻辱感项目和加强医疗保健系统。

未接受异烟肼和复方新诺明预防治疗与 OIs 风险相关，可能原因包括预防治疗依从性差、护理人员参与不一致、随访和监测不足、文化和社会经济障碍以及卫生系统优先事项（如关注急性护理）等。解决这些问题需要提高医疗保健提供者和家庭的认识，加强监管框架，支持全面的 HIV 护理。

营养不良与 OIs 风险相关，HIV 疾病进展和共存健康状况会削弱免疫系统，导致慢性疾病、食欲不振和能量消耗增加，进而引起营养不良，而营养不良又会进一步削弱免疫状态，增加 OIs 发生风险。此外，ART 的副作用、吸收不良问题、营养摄入不足、社会经济挑战和心理社会因素（如耻辱感、心理健康问题、护理人员忽视）也会加重营养不良。因此，解决接受 ART 治疗儿童的营养不良问题需要综合措施，包括改善优质医疗保健的可及性、定期进行营养评估、制定个性化的 ART 方案以及提供基于家庭和社区的食品安全和心理社会支持。

研究的优势和局限性

本研究是首次对埃塞俄比亚接受 ART 治疗的 HIV 感染儿童常见 OIs 的合并发生率进行的生存荟萃分析，纳入了大量原发性研究，数据代表性强，结果可信度高。然而，研究也存在一些局限性，如仅纳入英文发表的文献，无法提供 OIs 发生的中位时间的合并估计（因为大多数研究未报告该数据），且原发性研究未明确慢性疾病贫血或缺铁性贫血对 OIs 的预测作用。

结论和建议

本研究中，15 岁以下接受 ART 治疗的儿童常见 OIs 的发生率较高，与联合国到 2030 年消除艾滋病作为公共卫生问题的目标相悖，迫切需要采取干预措施。高级别 WHO 临床分期、ART 依从性差、缺乏异烟肼和复方新诺明预防治疗、营养不良和严重免疫抑制是 OIs 的预测因素。因此，应优先进行早期诊断和启动 ART，定期进行营养评估，加强随访和监测，采用多学科方法提高 ART 依从性，推广异烟肼和复方新诺明预防治疗，以减缓疾病进展，促进免疫系统恢复，降低 OIs 风险。未来还需要进一步研究 OIs 发生的中位时间，并采用混合方法进行荟萃分析，将统计证据与背景信息相结合，提供更全面的视角。