综述：胆红素作为急性缺血性卒中（AIS）严重程度及不良临床结局预测指标的系统评价和荟萃分析

这篇综述聚焦急性缺血性卒中（AIS），经系统回顾和荟萃分析发现，血清胆红素水平与 AIS 严重程度正相关，可能是出血性转化和症状性颅内出血（sICH）的潜在指标，但与死亡率和功能结局的关系尚不明确，为临床诊疗提供了新参考。

　　### 胆红素与急性缺血性卒中的关联研究
急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内的重要健康问题，是导致死亡和残疾的主要原因之一。尽管治疗手段有所进步，但 AIS 患者的治疗仍面临诸多挑战，如治疗时间窗狭窄，全球只有不到 5% 的患者能在合适时间内接受静脉溶栓治疗 。准确预测 AIS 的严重程度和临床结局对改善患者预后至关重要。目前常用的评估工具如美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）存在一定局限性，因此寻找有效的生物标志物具有重要意义。

胆红素作为血红素代谢的副产物，不仅是肝胆系统疾病的常用检测指标，还具有抗氧化等多种生理功能，与多种疾病相关。已有研究表明胆红素水平与 AIS 存在关联，但此前缺乏对胆红素在预测 AIS 严重程度和临床结局方面的系统评价。本研究旨在填补这一空白，为临床实践提供更可靠的依据。

研究方法

本研究严格遵循 PRISMA 指南，在国际 PROSPERO 数据库进行了前瞻性注册（注册号：CRD42024555898）。由于使用已发表数据，无需伦理审批。

1. 纳入与排除标准：纳入所有研究 AIS 患者且报告了 AIS 结局和基线胆红素水平（总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）或间接胆红素（IB））的研究。结局指标包括 AIS 严重程度、出血性转化、症状性颅内出血（sICH）、死亡率和功能结局不良。排除未基于胆红素水平区分结局、未进行多变量分析、数据重复或仅为摘要、综述、未发表的数据的研究。
2. 文献检索：两名 reviewers（YZ, LL）检索了 PubMed、Embase、Scopus 和 Web of Science 等电子数据库中 2024 年 6 月 15 日之前发表的英文文献。检索词为 “((((stroke) OR (cerebral infarction)) OR (cerebral accident)) OR (cerebrovascular accident)) AND ((bilirubin) OR (Hematoidin))”。同时，扫描了合格文章的参考文献，并检索了 Google Scholar 以纳入灰色文献。
3. 数据管理与分析：两名 reviewers（YZ, LL）使用标准化表格提取数据，包括作者信息、研究设计、样本量、胆红素类型等。将胆红素数据作为分类连续变量进行分析，当至少两项研究的暴露和数据分析相似时进行荟萃分析，否则进行定性分析。使用 ROBINS-E 工具评估研究质量，在 “Review Manager”（RevMan，版本 5.3）中进行统计分析，采用随机效应模型合并数据，计算风险比（RR）和 95% 置信区间（CI），用I2统计量评估异质性，通过留一法分析识别异常值研究，并用 GRADE 评估证据确定性。

研究结果

1. 研究选择与特征：从所有数据库中检索到 1336 篇文章，剔除 752 篇重复文献后，对 584 篇进行筛选，最终纳入 13 项研究。这些研究大多基于中国人群，仅有两项来自美国。研究发表年份在 2008 - 2023 年之间，其中 3 项为回顾性队列研究，其余为横断面研究，共涉及 20198 名 AIS 患者。不同研究中胆红素的测量类型、高胆红素截断值以及多变量分析的调整因素差异较大，多数研究存在较高的偏倚风险。
2. 胆红素与 AIS 严重程度：五项研究报告了胆红素与 AIS 严重程度的关系，均发现二者呈正相关。荟萃分析显示，TB（RR，1.10；95% CI，1.01 - 1.19）和 DB（RR，1.79；95% CI，1.33 - 2.42）与 AIS 严重程度有显著关联，但两项荟萃分析均存在高度异质性。
3. 胆红素与出血性转化：四项研究报告了胆红素与出血性转化的关系。TB 的高四分位数与出血性转化风险增加无显著关联（RR，2.34；95% CI，0.90 - 6.07），但排除 Tan 等的研究后显示有显著关联（RR，3.70；95% CI，2.22 - 6.18）。DB（RR，1.25；95% CI，1.09 - 1.43）和 IB（RR，1.09；95% CI，1.02 - 1.17）每增加一个单位，出血性转化风险显著增加。
4. 胆红素与 sICH：三项研究报告了 sICH 数据。荟萃分析显示，TB、DB 和 IB 每增加一个单位，sICH 风险均显著增加（TB：RR，1.08；95% CI，1.04 - 1.12；DB：RR，1.28；95% CI，1.13 - 1.44；IB：RR，1.10；95% CI，1.03 - 1.18）。当将胆红素作为分类变量分析时，仅高 DB 水平与 sICH 风险显著增加相关（RR，3.88；95% CI，1.44 - 10.45）。
5. 胆红素与功能结局：三项研究报告了胆红素与 AIS 后功能结局的关系。由于数据异质性，未进行荟萃分析。两项使用改良 Rankin 量表（mRS）定义功能结局不良的研究发现，较高胆红素水平与不良功能结局呈正相关；而 Perlstein 等的研究则发现较高血清 TB 水平与更好的功能结局相关。
6. 胆红素与死亡率：仅有一项研究报告了死亡率数据，Peng 等发现 DB 水平（而非 TB 或 IB 水平）与 AIS 后较高的死亡风险独立相关。
7. 证据确定性：GRADE 评估显示，荟萃分析中所有结局的证据确定性均为 “极低”。

讨论

本研究通过对 13 项研究的综合分析，进一步证实了胆红素水平与 AIS 严重程度之间的正相关关系，同时发现较高的胆红素水平与出血性转化和 sICH 风险增加显著相关。然而，由于数据不足或结果冲突，胆红素与功能结局和死亡率的关系尚不明确。

此前关于胆红素在心血管疾病中的研究发现，胆红素水平与心血管疾病的风险和严重程度存在复杂关系。在冠心病（CAD）研究中，部分研究表明较低的 TB 水平与疾病严重程度相关；而在其他研究中，较高的 TB 水平却与心肌梗死患者的不良心脏事件风险增加有关。这种差异可能与研究人群和疾病病理生理机制的不同有关。

在 AIS 中，胆红素的作用也较为复杂。胆红素具有抗氧化、抗炎和细胞保护特性，理论上可减轻缺血反应对大脑的损伤，降低卒中严重程度。但同时，胆红素的抗氧化特性在某些情况下可能产生毒性。体外实验表明，长时间高浓度的胆红素暴露会破坏血脑屏障的完整性，这可能解释了胆红素与出血性转化、sICH 和不良功能结局之间的关联。胆红素暴露的持续时间和水平可能是影响 AIS 结局的重要混杂因素，需要进一步研究。

本研究存在一定局限性。纳入研究数量相对较少，功能结局和死亡率的数据稀缺，无法进行充分的荟萃分析。数据报告、结局定义和胆红素截断值的差异阻碍了深入的亚组分析。多数研究未根据治疗方式区分结局，无法评估治疗方式对结果的影响。此外，研究存在较高的异质性，且数据主要来自中国人群，缺乏其他地区的证据，限制了结论的普遍性。

未来研究应增加样本量，尤其是来自不同地区的样本，以提高证据的质量和普遍性。研究应全面报告所有重要的卒中结局，标准化胆红素截断值，提高研究间的可比性，明确胆红素预测结局的准确性，为临床医生提供更可靠的预后评估依据，改善患者的治疗决策和整体护理。

研究结论

血清胆红素水平与 AIS 严重程度呈正相关，可能是 AIS 后出血性转化和 sICH 的潜在指标。但胆红素水平与 AIS 后死亡率和功能结局的关系仍需进一步研究明确。