PM2.5与遗传风险 “联手”：心脏和大脑的 “双重危机”—— 阿尔茨海默病新研究

为探究空气颗粒物（PM2.5）暴露是否及如何影响心脏和大脑蛋白病变，南卡罗来纳医科大学等机构的研究人员，对 AD-prone 和对照小鼠进行实验。结果显示，PM2.5暴露会加速 Aβ 聚集和功能衰退，该研究为限制多器官损伤提供干预依据。

　　在人口老龄化加剧的当下，心力衰竭（HF）和阿尔茨海默病（AD）这两种老年高发的退行性疾病，正逐渐成为全球健康的重大挑战。传统观念里，它们被视为独立病症，但实际上，约 30% 的患者会同时出现 HF 和 AD（HF/AD），这背后是共同的遗传和生化通路在 “牵线搭桥”。在 AD 患者的大脑中，淀粉样蛋白 β（Aβ）聚集是典型的病理特征，而令人惊讶的是，这种 “异常聚集” 现象在 HF 和 AD 患者的心脏中也被发现，这就引出了心肌蛋白病和阿尔茨海默心肌病的概念。

随着人类预期寿命的延长，HF 和 AD 的患病率也在不断攀升。然而，自 1998 年以来，欧洲和美国的痴呆症发病率却有所下降，这暗示着除了衰老，还有其他因素在影响着心血管和神经系统疾病的风险。在众多环境因素中，空气污染（AP）被列为 2019 年对人类健康的最大单一威胁，尤其是空气颗粒物（PM），它与心血管健康问题、认知障碍和神经退行性疾病密切相关。其中，直径小于 2.5 微米的细颗粒物（PM_2.5）更是 “来势汹汹”，它能深入呼吸道，进入血液循环并转移到其他器官，影响器官的病理和功能，包括心脏和大脑。多项研究表明，PM_2.5可能通过氧化应激、炎症等机制，影响认知和心血管健康，甚至还能通过嗅觉神经直接损害血脑屏障，影响大脑。

为了深入探究 PM_2.5对心脏和大脑蛋白病变的影响，以及这种影响背后的机制，南卡罗来纳医科大学、约翰霍普金斯大学等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为我们理解这一复杂的健康问题提供了新的视角。

研究人员选用了 APPswe/PSEN1ΔE9（AD 小鼠）和 C57Bl/6J 野生型（WT）对照小鼠作为实验对象，让它们分别暴露在过滤空气（FA）或浓缩环境 PM_2.5中长达三个月。之后，研究人员对小鼠的 Aβ 病理、认知和心脏功能，以及氧化应激标志物进行了全面评估。

在实验过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，选用特定的转基因小鼠和野生型小鼠，从基因层面模拟人类的相关疾病情况。在暴露实验中，使用改良的 SciReq inExpose 空气污染暴露系统，精准控制小鼠的 PM_2.5暴露条件。对于 Aβ 水平的检测，采用 ELISA 和免疫印迹法，能够准确测量不同组织中 Aβ₄₀和 Aβ₄₂的含量。通过免疫荧光和特殊的成像技术，观察蛋白聚集和斑块形成情况。借助超声心动图评估心脏功能，以及利用多种行为学测试评估小鼠的认知功能。

研究结果如下：

1. 小鼠形态学变化：基因型对小鼠的心脏重量与胫骨长度比（HW:TL）和脑重量与胫骨长度比（BrW:TL）有显著影响。雄性 AD 小鼠的 HW:TL 相对雄性 WT 小鼠降低，而雌性 AD 小鼠则升高；AD 小鼠的 BrW:TL 相较于 WT 小鼠有所增加，不过 PM_2.5暴露对这两个指标的影响并不显著。
2. Aβ 单体水平变化：在心脏中，AD 基因型和 PM_2.5暴露会使 Aβ 单体水平增加，这种变化受基因型和性别的显著影响；在大脑中，Aβ 单体表达同时受到基因型和 PM_2.5暴露的影响。具体来说，AD 小鼠大脑中 Aβ₄₂显著增加，且在 PM_2.5暴露下，Aβ₄₀单体减少，Aβ₄₂:Aβ₄₀比值升高。
3. 蛋白寡聚化和纤维化情况：在心脏中，基因型和暴露对蛋白寡聚化和纤维化的影响不显著，但雌性小鼠的相关信号水平低于雄性；在大脑中，PM_2.5暴露并未使总寡聚体水平增加，反而有所降低，且雌性小鼠的相关信号同样低于雄性。
4. 大脑斑块变化：短期 PM_2.5暴露会加速 AD 小鼠大脑中的斑块播种，增加斑块数量，尤其是小斑块的数量，不过对整体斑块生长的影响并不明显。
5. 心脏功能变化：基因型、性别和 PM_2.5共同影响心肌舒张功能。AD 小鼠存在舒张功能障碍，且 PM_2.5暴露会使其加剧；在收缩功能方面，WT 小鼠暴露于 PM_2.5后会出现下降，而 AD 小鼠则不受影响。
6. 行为学变化：AD 基因型会导致小鼠焦虑和活动水平改变，表现为在开放场实验中，AD 小鼠在中心区域停留时间减少，在周边区域停留时间增加；在 Y 迷宫实验中，AD 小鼠的运动量增加。而 PM_2.5暴露主要影响小鼠的识别记忆，在新颖物体识别测试中，暴露于 PM_2.5的小鼠对物体的探索时间减少。
7. 氧化应激标志物变化：在心脏中，PM_2.5暴露会导致氧化还原稳态和抗氧化反应发生有害变化，如超氧化物歧化酶（SOD1）表达增加，总谷胱甘肽（GSH）减少；在大脑中，基因型对氧化应激标志物的影响更为显著，AD 小鼠的 SOD1 表达低于 WT 小鼠。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次明确了 PM_2.5暴露与心脏和大脑同时出现的认知、心肌功能下降以及蛋白错误折叠病理之间的联系。研究发现，AD 病理和功能缺陷不仅局限于大脑，还会影响心脏，并且 PM_2.5暴露会加速疾病进展。这为大量暴露于环境污染的患者提供了关键信息，表明环境因素可能是心脏和大脑蛋白病快速进展的重要原因。同时，研究中三个月的暴露模型揭示了疾病早期病理变化，为早期干预提供了关键时间点，有助于限制 PM_2.5诱导的多器官损伤，为未来预防和治疗相关疾病提供了重要的理论依据和方向。