LATS1/2缺失通过激活AKT通路和上调PD-L1表达促进卵巢肿瘤发生的机制研究

编辑推荐：为解决高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)治疗难题，加拿大渥太华大学团队揭示了Hippo通路核心激酶LATS1/2的肿瘤抑制机制。研究发现LATS1/2缺失通过激活YAP/TAZ和PI3K-AKT通路促进肿瘤发生，同时上调PD-L1表达形成免疫抑制微环境。靶向YAP的verteporfin(VP)和AKT抑制剂MK2206可逆转这些效应，为HGSOC治疗提供新策略。

　　

在妇科恶性肿瘤中，高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)以其高致死率和易复发特性成为临床治疗的重大挑战。尽管免疫检查点疗法在多种实体瘤中取得突破，但针对HGSOC的PD-1/PD-1抑制剂响应率仅5-20%，这与其独特的免疫抑制微环境密切相关。Hippo信号通路作为细胞增殖和免疫调控的关键调节其核心组分LATS1/2（Large Tumor Suppressor 1/2）在多种癌症中呈现表达缺失，但其在HGSOC中的具体作用机制仍属未知。

加拿大渥太华大学Barbara Vanderhyden团队在《Oncogene》发表的重要研究，首次系统阐明了LATS1/2缺失通过双重机制驱动HGSOC发生的分子机理。研究人员构建了条件性敲除Lats1/2的小鼠模型，通过腺病毒介导的Cre重组酶在卵巢表面上皮(OSE)特异性敲除目标基因。实验采用RNA测序分析差异表达基因，通过Western blot检测蛋白表达及磷酸化水平，结合流式细胞术分析PD-L1表达变化，并运用免疫组化评估肿瘤标志物表达谱。此外，研究还采用软琼脂克隆形成实验评估细胞转化能力，通过小鼠体内成瘤实验验证致癌性。

研究结果显示，Lats1/2双敲除小鼠在30-35天内100%发生卵巢肿瘤，并伴随62.5%的腹水形成。免疫组化证实这些肿瘤表达PAX8、WT1等HGSOC特征性标志物。体外实验显示Lats1/2缺失导致细胞增殖加速、形态改变（表现为细胞质伸长）并获得锚定非依赖性生长能力。RNA-seq分析发现738个上调基因中，免疫检查点分子PD-L1（CD274）表达显著增加，流式检测证实其膜表达水平提升2.3倍。机制研究发现LATS1/2缺失不仅激活经典Hippo通路效应分子YAP/TAZ，还意外地上调PI3K-AKT信号通路活性，这可能是通过抑制PTEN表达实现。

靶向干预实验具有重要临床意义。AKT抑制剂MK2206处理可使Lats1/2-KO细胞的增殖率降低47%，同时PD-L1表达下降40%。更引人注目的是，YAP-TEAD相互作用抑制剂verteporfin(VP)治疗使小鼠肿瘤负荷减轻68%，并伴随脾脏肿大（提示免疫应答增强）和PD-L1表达下调。联合抑制YAP和AKT显示出协同效应，为临床联合用药提供了实验依据。

这项研究创新性地揭示了LATS1/2在HGSOC中的双重调控机制：一方面通过经典Hippo通路调控YAP/TAZ活性，另一方面通过非经典途径影响PI3K-AKT信号转导。这种交叉调控最终导致肿瘤细胞获得增殖优势、干细胞特性（表现为Ly6a⁺、CD44⁺群体增加）和免疫逃逸能力（PD-L1上调）。研究不仅为理解HGSOC发病机制提供了新视角，更提出了靶向Hippo-AKT轴联合免疫检查点抑制剂的治疗新策略。特别是发现VP可通过抑制YAP活性间接调控AKT磷酸化和PD-L1表达，为克服HGSOC免疫治疗抵抗提供了潜在解决方案，具有重要的临床转化价值。