基因组与 GEO 数据整合揭示 PDGFB 为败血症潜在治疗靶点：开启新希望

败血症严重威胁全球健康，治疗手段却极为有限。中南大学研究人员整合药物基因组、人类血液表达数量性状基因座（eQTLs）和败血症全基因组关联研究数据，经孟德尔随机化（MR）等分析，发现 PDGFB 是败血症潜在治疗靶点，为败血症治疗研究提供新方向。

　　败血症，这个隐匿在医疗领域的 “杀手”，正悄无声息地给全球健康带来沉重打击。它是由宿主对感染的失调反应引发的危及生命的器官功能障碍，犹如一颗 “不定时炸弹”，让无数患者陷入生死边缘。全球流行病学数据令人揪心，败血症患者在重症监护室和医院的死亡率分别高达 26% 和 35% ，在美国，它更是成为院内死亡的首要原因，每年耗费超过 240 亿美元的巨额医疗资源，即便有幸存活，患者在 5 年后仍面临着高死亡率的威胁。然而，目前针对败血症，尚无特效治疗措施，临床治疗大多依赖支持性护理，也没有获得 FDA 批准的药物。在这样严峻的形势下，探索败血症的发病机制、寻找新的治疗靶点迫在眉睫，就像在黑暗中寻找那一丝曙光，成为医学领域亟待攻克的难题。
为了在这迷雾中找到方向，中南大学湘雅三医院重症医学科的研究人员勇挑重担，开展了一项意义非凡的研究。他们巧妙地整合了药物基因组、人类血液表达数量性状基因座（eQTLs）和败血症全基因组关联研究（GWAS）的数据，借助孟德尔随机化（MR）技术，深入探究药物靶基因与败血症之间的因果关系。研究成果发表在《Scientific Reports》上，为败血症的治疗开辟了新的道路。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从 Drug-Gene Interaction 数据库（DGIdb）和 Finan 等人的研究中筛选出 5883 个可药用基因。接着，选取来自 eQTLGen Consortium 的人类血液顺式 eQTL 数据作为发现数据集，以及来自 Genotype-Tissue Expression（GTEx）项目的 eQTL 数据进行验证。败血症 GWAS 汇总数据则来源于英国生物银行（UK Biobank）和 FinnGen Release 12 这两个欧洲血统的独立队列。通过严格筛选遗传工具变量，进行两样本 MR 分析、贝叶斯共定位分析、表型组全孟德尔随机化（Phe-MR）分析，并利用 GSE154918 数据集验证靶基因表达水平，层层剖析，抽丝剥茧。
下面来看看具体的研究结果。
候选可药用基因：研究人员将 5883 个潜在可药用基因与人类血液 eQTL 数据交叉分析，最终确定 3398 个基因纳入 MR 分析。在发现阶段的 MR 分析中，识别出 26 个在血液中表达显著（PFDR<0.05）的潜在药物靶点，其中 15 个基因与败血症风险呈显著负相关，11 个呈正相关。经过更严格的连锁不平衡（LD）阈值筛选，部分基因的因果关联发生变化，7 个基因在不同 LD 阈值下始终与败血症存在因果关联。在复制阶段，PDGFB 和 BPI 这两个基因成功得到验证。
共定位分析：对候选药物靶基因进行共定位分析，结果显示 PDGFB 与败血症之间存在强烈的共定位信号（PPH4=0.81），这表明 PDGFB 极有可能是败血症的潜在治疗靶点。
表型组全孟德尔随机化分析：为评估 PDGFB 作为治疗靶点的安全性，研究人员开展 Phe-MR 分析。结果发现，血液中 PDGFB 表达增加可能降低老年性白内障的风险，且对其他疾病或性状未观察到明显因果效应，这意味着针对该基因的药物可能不存在潜在不良反应。
差异表达验证：利用 GSE154918 数据集进行差异表达分析，发现败血症患者与健康对照组之间存在 4505 个差异表达基因（DEGs），其中 PDGFB 在下调基因中排名第 164 位，进一步证实了败血症患者中 PDGFB 表达降低，凸显其与败血症病理生理的相关性。
在研究结论与讨论部分，该研究成功确定 PDGFB 为败血症潜在治疗靶点，为后续研究点亮了一盏明灯。PDGFB 属于 PDGF 家族，在伤口愈合、细胞增殖、存活和迁移等过程中发挥着关键的调节作用。通过激活 PI3K/Akt、MAPK/ERK、PLC-γ1/PKC 和 JAK/STAT 等信号通路，PDGFB 能够在败血症中修复受损血管、调节免疫反应、减轻炎症，改善器官灌注和组织损伤。动物实验和临床前研究也已证实，重组 PDGF-BB 治疗可提高败血症小鼠存活率、减轻组织损伤，改善出血性休克大鼠的血液动力学和器官灌注。尽管目前与 PDGFB 基因相关的化合物多为抑制剂，但重组人血小板衍生生长因子 - BB（rhPDGF-BB）已获 FDA 批准用于多种临床适应症，在败血症治疗方面极具潜力，不过仍需更多临床试验来验证其疗效与安全性。
这项研究具有诸多优势，如采用两阶段 MR 分析、多种方法校正和共定位分析，有效减少水平多效性影响，评估可药用基因安全性，利用 GEO 数据集验证基因表达。然而，研究也存在一定局限性，数据来源主要为欧洲人群，MR 无法完全模拟临床试验，对药物潜在脱靶效应的研究不足，且未充分考虑人群亚结构的影响。未来研究需要在更多样化的人群中开展，以克服这些局限性，进一步挖掘 PDGFB 在败血症治疗中的巨大潜力，为全球败血症患者带来真正的希望，推动败血症治疗领域的重大变革。