桦树花粉过敏原诱导双链 DNA 释放激活 cGAS-STING 信号通路与小鼠 2 型免疫反应：潜在的过敏性哮喘治疗靶点

为探究 cGAS/STING 信号通路对变应原诱导的 2 型免疫反应的影响，研究人员以桦树花粉提取物、屋尘螨、卵清蛋白加明矾诱导小鼠过敏性气道疾病模型开展研究。结果表明，变应原暴露诱导气道 dsDNA 释放和 cGAS/STING 表达，cGAS 或 STING 缺陷小鼠 2 型免疫反应降低，cGAS 抑制剂可减轻气道炎症，该研究为过敏性哮喘治疗提供新靶点。

　　在生命的奇妙旅程中，免疫系统如同忠诚的卫士，时刻守护着机体的健康。然而，在过敏性哮喘这场 “战争” 里，免疫系统却像是迷失了方向的士兵，误将一些无害物质当作敌人发动攻击。目前，过敏性哮喘的发病机制尚未完全明晰，其中自我 DNA 释放以及 DNA 传感器 cGAS（环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶）/STING（干扰素基因刺激蛋白）信号通路在这一疾病中的作用，一直是科研人员渴望破解的谜题。

为了深入了解这些问题，来自法国 Artimmune SAS、Laboratory of Immuno-Neuro Modulation（INEM）等机构的研究人员展开了一项重要研究。他们以小鼠为实验对象，利用桦树花粉提取物（BPE）、屋尘螨（HDM）、卵清蛋白（OVA）加明矾等诱导过敏性气道疾病模型，通过一系列实验探究自我 DNA 释放和 cGAS/STING 信号通路对变应原诱导的 2 型免疫反应的影响。该研究成果发表在《iScience》杂志上。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，建立小鼠过敏性气道疾病模型，包括 BPE、HDM 和 OVA 加明矾诱导的模型；其次，使用定量实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测相关基因的表达；再者，采用流式细胞术分析免疫细胞的变化；最后，通过测量气道阻力评估气道高反应性（AHR），并进行组织学分析观察肺部炎症和黏液分泌情况。

研究结果如下：

1. 变应原暴露诱导气道 dsDNA 释放和 cGAS/STING 基因表达：研究人员发现，BPE、HDM 和 OVA 这三种变应原均能诱导 C57BL/6J 小鼠支气管肺泡空间中细胞外 DNA 释放，同时肺部 DNA 传感器 cGAS 基因 Mb21d1 和 STING 基因 Tmem173 表达增加。而且，在 BPE 刺激的小鼠气道中，dsDNA 与 IL-4、IL-5 或 IL-13 浓度之间存在很强的相关性。这表明，暴露于环境变应原会诱导气道细胞外 DNA 释放和 cGAS/STING 上调。
2. cGAS/STING 信号通路对桦树花粉诱导的过敏性肺部 Th2 反应至关重要：研究人员对比了野生型（WT）小鼠、cGAS 缺陷型（cGAS^-/-）小鼠和 STING 缺陷型（STING^-/-）小鼠对桦树花粉诱导的过敏性肺部炎症的反应。结果显示，cGAS^-/-小鼠和 STING^-/-小鼠表现出炎症表型减轻，气道中总细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多以及 Th2 细胞因子或趋化因子释放减少。同时，BPE 刺激后，WT 小鼠中 IL-4+CD4 T 细胞显著增加，而在 cGAS^-/-和 STING^-/-小鼠中这种增加被抑制，不过 IL-13 分泌的 CD4+ T 细胞未受影响。此外，BPE 刺激后，WT 小鼠肺组织中 IFNβ 增加，STING^-/-小鼠中增加较少。由此可见，cGAS/STING 信号通路的缺失会减少 BPE 诱导的嗜酸性粒细胞募集、Th2 反应和 I 型干扰素产生。
3. DNA 传感器 cGAS 驱动气道高反应性和肺部组织病理学变化：研究人员观察到，BPE 刺激的 WT 小鼠在接触乙酰甲胆碱后肺阻力增加，而 cGAS^-/-小鼠的这种增加得到缓解，STING^-/-小鼠则出现气道高反应性阻力恶化。肺部组织病理学检查发现，BPE 暴露的 WT 小鼠气道和血管周围有炎症细胞浸润，气道周围有密集的细胞聚集，黏液高分泌；而 cGAS^-/-和 STING^-/-小鼠炎症细胞浸润减少，黏液产生降低，相关基因表达下调。这说明 BPE 刺激诱导的气道高反应性、肺部炎症和黏液高分泌在 cGAS/STING 缺失时会减轻。
4. cGAS 特异性抑制剂限制桦树花粉诱导的过敏性肺部炎症和 2 型免疫反应：研究人员在桦树花粉诱导的过敏性肺部炎症小鼠模型中使用 cGAS 特异性抑制剂 RU.521。结果显示，RU.521 处理减少了 BPE 刺激后气道中嗜酸性粒细胞的增加，以及嗜酸性粒细胞趋化因子 CCL24 和 IL-33 的释放，同时抑制了 Th2 细胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-13 的诱导。组织病理学分析表明，RU.521 处理减少了炎症细胞向肺实质的浸润，黏液过度产生也有所减轻。这表明，药理学阻断 cGAS 可预防 BPE 诱导的嗜酸性粒细胞募集和 Th2 反应，减轻肺部炎症。

综合研究结论和讨论部分，该研究表明在过敏性气道疾病模型中，变应原暴露会导致气道自我 DNA 释放，激活 cGAS-STING 信号通路，进而促进 2 型免疫反应和气道高反应性。cGAS 在这一过程中发挥着关键作用，其功能的抑制可以减轻桦树花粉诱导的过敏性肺部炎症和 2 型免疫反应。这一发现为过敏性哮喘的治疗提供了新的潜在靶点，有助于开发更有效的治疗策略，对于改善过敏性哮喘患者的生活质量具有重要意义。不过，研究也存在一定局限性，如不能排除其他 DNA 传感器的潜在作用，cGAS 和 STING 通路的相对贡献还需进一步研究等。未来的研究可以在此基础上深入探索，为攻克过敏性哮喘这一难题提供更多的理论依据和实践指导。