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为解决异基因干细胞移植中 GVHD 预防及降低移植相关毒性问题，研究人员开展对比 ATLG+PTCy25 mg/kg 与 PTCy50 mg/kg 治疗急性白血病患者的研究。结果显示，前者可加速血小板和中性粒细胞植入，二者生存率、复发率及 GVHD 频率相似。该研究为临床用药提供新参考。
在血液疾病的治疗领域，异基因干细胞移植（Allogeneic stem cell transplantation）堪称许多血液恶性肿瘤患者重获新生的希望之光。然而，这条 “重生之路” 却布满荆棘。移植过程中，诸多并发症如同隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着患者的生命健康，其中移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease，GVHD）尤为棘手。急性 GVHD（aGVHD）的发生率在不同报告中差异极大，波动于 10%-80% 之间；慢性 GVHD（cGVHD）的出现频率也不容小觑，在 25%-80% 的区间内变化 。面对如此高的发病频率，如何有效减轻 GVHD 对患者治疗效果的负面影响，成为医学领域亟待攻克的难题。
环磷酰胺（Cyclophosphamide，Cy）作为预防 GVHD 的关键药物，在 T 细胞调节方面发挥着独特作用，特别是对 T 调节细胞（T-regulatory cells）的诱导，与髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）协同维持免疫耐受，防止组织损伤。但它并非 “完美无缺”，出血性膀胱炎等严重毒性和副作用，让近四分之一接受移植后环磷酰胺（Posttransplant cyclophosphamide，PTCy）治疗的患者苦不堪言。为了规避这些风险，减少 PTCy 剂量并联合其他免疫抑制剂的方案应运而生，抗 T 淋巴细胞球蛋白（Anti-T lymphocyte Globulin，ATLG）就是其中备受瞩目的 “候选者”。它作为一种多克隆抗体，在实体器官和骨髓移植中展现出降低 aGVHD 发生率、提高患者生存率的潜力 。
目前，临床医生迫切希望提升移植效果，降低复发、GVHD 和巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）感染率，提高患者生存率 。然而，由于血液肿瘤的高度异质性以及移植生物学的复杂性，至今尚未形成统一的标准预处理方案和 GVHD 预防方法。基于 PTCy50 的预防方案虽在异基因干细胞移植中广泛应用，但它存在延迟植入、增加感染易感性等弊端。因此，探索降低 PTCy 剂量能否在有效预防 GVHD 的同时，减少移植相关毒性，成为医学研究的重要方向。
在此背景下，来自土耳其多所大学附属医院的研究人员开展了一项具有重要意义的研究。该研究成果发表在《Bone Marrow Transplantation》杂志上，为急性白血病的治疗提供了新的思路和依据。
研究人员采用多中心回顾性非随机研究方法，精心筛选了 70 例在首次缓解期接受首次移植的急性白血病患者。这些患者被分为两组，一组接受 25 mg/kg×2 剂量的 PTCy 联合 ATLG（ATLG+PTCy25，n=29）治疗，另一组则接受 50 mg/kg×2 剂量的 PTCy 单药（PTCy50，n=41）治疗 。
为确保研究的严谨性，研究人员制定了严格的纳入和排除标准。纳入患者年龄均在 18 岁及以上，且排除了关键信息缺失、未接受指定预处理方案、PTCy 或 ATLG 剂量不符合规定、患有其他血液或非血液恶性肿瘤、曾接受过异基因造血干细胞移植、接受实验性治疗或研究方案外辅助治疗，以及接受非指定来源干细胞移植的患者 。
在供体选择上，研究人员遵循科学的流程。优先选择匹配或 1 个位点不匹配的相关供体；若此类供体不可得，则从土耳其国家供体库 TURKOK 中寻找匹配或 1 个位点不匹配的无关供体；若仍未找到合适供体，则进行单倍体相合移植 。
预处理方案根据欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）的定义，分为清髓性预处理（Myeloablative conditioning，MAC）和降低强度预处理（Reduced-intensity conditioning，RIC） 。ATLG+PTCy25 组和 PTCy50 组根据白血病类型，分别接受不同的预处理方案组合。
研究中，对中性粒细胞植入、原发性移植物失败、继发性移植物失败、非复发死亡率（Non-relapse mortality，NRM）、无 GVHD / 无复发生存期（Graft-versus-host relapse-free survival，GRFS）、无进展生存期（Progression-free survival，PFS）和总生存期（Overall survival，OS）等关键指标进行了明确的定义 。GVHD 的预防和评估也严格按照标准操作程序进行，不同组采用不同的预防方案，依据专业标准进行诊断和分期分级 。研究的主要终点为 GRFS，次要终点包括 OS、PFS、+100 天 II-IV 级 aGVHD 累积发生率、+100 天 III-IV 级 aGVHD 累积发生率、1 年复发累积发生率和 1 年 NRM 累积发生率 。通过严谨的样本量计算和统计分析方法，确保研究结果的可靠性。
研究结果
- 患者特征：详细分析患者的人口统计学和临床特征后发现，两组患者在年龄、性别、身体质量指数（BMI）、既往治疗线数等方面无显著差异，但在白血病亚型、移植强度和供体兼容性等方面存在一定差异 。
- 植入和移植物失败情况：ATLG+PTCy25 组的血小板和中性粒细胞植入时间明显短于 PTCy50 组，差异具有统计学意义。PTCy50 组未出现植入综合征，而 ATLG+PTCy25 组有 13.8% 的患者出现该综合征。两组的移植物失败和不良移植物功能发生率相似 。
- 研究终点指标：在 aGVHD 和 cGVHD 方面，两组的相关累积发生率在 + 100 天（II-IV 级 aGVHD、III-IV 级 aGVHD）和 1 年（II-IV 级 cGVHD）时无显著差异 。1 年复发和 NRM 累积发生率在两组间也相似 。PTCy50 组在 1 年 GRFS 方面具有显著优势，而两组的 PFS 和 OS 无显著差异 。
- 其他并发症：两组的移植后 CMV 再激活累积发生率在 100 天时相当，但 PTCy50 组在 1 年时有更高的趋势。两组的静脉闭塞性疾病（Veno-occlusive disease，VOD）发生率相似 。
研究结论与讨论
这项研究首次对比了 ATLG+PTCy25 与 PTCy50 治疗急性白血病患者的疗效，具有重要的临床意义。研究结果表明，降低 PTCy 剂量并联合 ATLG 可加速血小板和中性粒细胞植入，尽管 PTCy50 组在 1 年 GRFS 方面表现更优，但两组在生存率、复发率以及急慢性 GVHD 发生频率上相似 。
然而，该研究也存在一定的局限性，如回顾性非随机研究设计、样本量相对较小以及随访时间较短等 。这些因素可能会影响研究结果的普遍性和准确性，在临床应用中需谨慎考虑。尽管如此，该研究为急性白血病的治疗提供了新的方向和参考。未来，需要更多高质量的前瞻性随机临床试验，进一步验证降低 PTCy 剂量联合 ATLG 方案的有效性和安全性，为临床医生制定更精准、更有效的治疗方案提供坚实的依据，从而造福更多急性白血病患者。
