TMEM160通过KEAP1/NRF2轴抑制铁死亡诱导胃癌化疗耐药的作用机制研究

《Cell Death & Disease》：TMEM160 inhibits KEAP1 to suppress ferroptosis and induce chemoresistance in gastric cancer

编辑推荐：针对胃癌化疗耐药难题，南昌大学第一附属医院团队揭示TMEM160通过招募E3连接酶TRIM37促进KEAP1的K48泛素化降解，激活NRF2/GPX4/SLC7A11通路抑制铁死亡的关键机制。该研究为胃癌预后评估和联合治疗策略提供新靶点，发表于《Cell Death and Disease》。

　　胃癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，中国患者五年生存率不足30%，其中40-60%面临化疗耐药导致的复发转移。铁死亡作为一种新型细胞死亡方式，其调控异常与肿瘤进展密切相关。南昌大学第一附属医院Jun Deng团队发现跨膜蛋白TMEM160在胃癌组织中异常高表达，通过系统性研究揭示了其促进化疗耐药的新机制。

研究采用TCGA数据库分析、分子对接、免疫共沉淀等技术，结合180例手术患者和89例晚期胃癌患者队列。关键实验包括：构建细胞系敲低/过表达模型验证TMEM160功能；通过CHX半衰期实验和MG132处理证实KEAP1蛋白稳定性变化；利用K48/K63泛素突变体明确特异性修饰类型；建立CDX和PDX模型评估体内疗效。

研究结果显示：1）TMEM160与GPX4表达呈最强正相关，敲低后导致线粒体收缩质过氧化和Fe²⁺积累等典型铁死亡特征；2）TMEM160通过KELCH结构域直接结合KEAP1，招募E3连接酶TRIM37促进KEAP1的K48泛素化降解；3）该作用激活NRF2转录活性，上调GPX4和SLC7A11表达；4）临床数据分析显示TMEM160/NRF2共高表达患者中位生存期仅21个月，是独立预后因素；5）PDX模型中靶向TMEM160可增强5-FU化疗敏感性。

该研究首次阐明TMEM160-TRIM37-KEAP1/NRF2轴调控铁死亡的新机制，为克服胃癌化疗耐药提供了双重策略：既可开发TMEM160小分子抑制剂，又能利用TMEM160/NRF2作为预后标志物指导个体化治疗。论文创新性地将跨膜蛋白功能与铁死亡调控网络相联系，为肿瘤代谢研究开辟了新视角。