《Cell Death and Disease》靶向 I 型胶原：开启白质损伤治疗新征程

《Cell Death & Disease》：Type I collagen secreted in white matter lesions inhibits remyelination and functional recovery

为探究白质损伤后髓鞘再生失败的机制，来自日本等地的研究人员开展了 “Type I collagen secreted in white matter lesions inhibits remyelination and functional recovery” 的研究。他们发现 I 型胶原抑制白质再生，这为白质损伤的治疗提供了新的潜在靶点1213。

　　

在人体的神经系统中，白质如同通信网络里的重要线缆，由众多被少突胶质细胞包裹的有髓神经纤维组成。一旦白质受损，就像线缆出现故障，会引发认知障碍、抑郁、运动麻痹等问题，还会增加患痴呆的风险。在多发性硬化（MS）和白质中风等疾病中，白质损伤后髓鞘再生常常失败，但其中的机制一直是个谜。为了解开这个谜团，来自日本自治医科大学（Jichi Medical University）、新潟大学（Niigata University）等机构的研究人员展开了深入研究，其成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员为了探究白质损伤后髓鞘再生失败的原因，进行了一系列实验。他们主要采用了以下关键技术方法：

1. 样本采集：获取 MS 患者的活检脑样本和中风患者的尸检脑样本，用于分析白质损伤区域的情况。

2. 动物模型构建：构建两种小鼠白质损伤模型，通过向小鼠脑内注射溶血卵磷脂（LPC）诱导局灶性脱髓鞘，以及注射内皮素 1（ET1）诱导缺血性中风。

3. 实验检测技术：运用免疫荧光染色、原位杂交、电子显微镜等技术，检测相关蛋白和基因的表达，观察细胞和组织的微观结构变化。

研究结果如下：

1. 胶原纤维存在于白质损伤区域：通过对 MS 患者和中风患者脑样本的组织学分析，发现胶原纤维在 MS 患者的脱髓鞘病变和中风患者的白质病变中均有积累。在 MS 患者的活检脑样本中，年轻患者（23 岁和 36 岁）的活跃病变区域以及老年患者（80 岁）的病变区域都能观察到胶原纤维；在中风患者的脑样本中，同样在白质病变区域检测到胶原纤维的积累，并且 I 型胶原与 Iba1 阳性的小胶质细胞 / 巨噬细胞共定位34。

2. 胶原纤维在慢性损伤病变中积累：在 ET1 诱导的小鼠白质损伤模型中，通过行为学测试发现小鼠出现急性运动 deficits 和持久的纯运动功能障碍。免疫染色结果显示，I 型胶原的 α1 链（Col1a1）阳性信号在损伤后的慢性期（21 天）在白质病变区域积累，并且在病变周围的有髓区域减少。电子显微镜观察发现，在病变区域存在脱髓鞘轴突、轴突肿胀以及分泌的胶原纤维，表明胶原纤维在白质损伤的慢性病变中分泌，且与髓鞘再生失败相关56。

3. 胶原纤维由微 glia / 巨噬细胞产生并被吞噬降解：研究发现，Iba1 和 Col1a1 信号在小鼠白质损伤病变区域共定位，且 Col1a1 mRNA 在 Iba1 阳性的微 glia / 巨噬细胞中被检测到，这表明激活的微 glia / 巨噬细胞产生 I 型胶原。此外，通过三重免疫染色和电子显微镜观察发现，胶原纤维被微 glia / 巨噬细胞吞噬并进入溶酶体进行降解78。

4. MDM 产生 I 型胶原：利用 CCR2 作为 MDM 的标记进行免疫荧光染色，发现 CCR2 和 Iba1 双阳性的 MDM 存在于病变区域，且 Col1a1 mRNA 与 CCR2 阳性的 MDM 共定位，表明 MDM 在白质病变中分泌胶原纤维。同时，研究还发现 CD206 阳性的巨噬细胞可能分泌胶原纤维，而反应性星形胶质细胞在 7 - 21 天内浸润到白质病变区域但不产生 I 型胶原，血管周围细胞也会分泌胶原910。

5. I 型胶原抑制功能恢复和髓鞘再生：向小鼠脑内注射 LPC 与 I 型胶原的混合溶液（LPC/Collagen），与对照组相比，实验组小鼠的运动功能在 7 - 21 天内没有恢复，且 Iba1 和 GFAP 阳性强度增加，表明微 glia 激活和星形胶质细胞增生加剧。此外，LPC/Collagen 注射组的少突胶质前体细胞（OPC）密度增加，成熟少突胶质细胞数量减少，髓鞘碱性蛋白（MBP）免疫反应性降低，电子显微镜观察发现有髓轴突数量减少，G 比率增加，这些结果表明 I 型胶原抑制了脱髓鞘病变中少突胶质细胞的分化和髓鞘再生1112。

研究结论和讨论部分指出，本研究表明 I 型胶原在白质损伤区域积累并抑制白质再生。虽然细胞外基质在神经系统疾病中的作用逐渐受到关注，但此前对于胶原产生细胞的身份以及胶原纤维在活跃病变中的检测存在困难。本研究发现 I 型胶原由 MDM 分泌，且不同的动物模型可能导致胶原产生和降解速率不同，进而影响再生和功能恢复。此外，I 型胶原可能作为一种抗炎因子分泌，但同时也可能通过物理屏障阻止髓鞘再生。本研究为白质损伤的治疗提供了新的潜在靶点，即调节 I 型胶原代谢，这对于开发针对白质损伤的治疗方法具有重要意义。未来还需要进一步研究不同病理条件下胶原产生细胞的具体情况，以及 I 型胶原在急性白质损伤中的作用等问题。