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为探究胰岛素抵抗（IR）相关代谢疾病与神经精神疾病之间的遗传联系，研究人员利用大规模全基因组关联研究（GWASs）结果开展研究。发现 109 个独特基因组区域存在遗传相关性，相关基因涉及免疫、代谢等多种通路。这为理解疾病共病机制和开发新疗法提供了依据。
在现代医学领域，多种疾病并发的情况越来越常见，给医疗工作带来了巨大挑战。其中，胰岛素抵抗（IR
[1]）相关的代谢疾病，如 2 型糖尿病（T2DM）、肥胖症和代谢综合征（MetS），与神经精神疾病常常同时出现在同一个体身上，这不仅会使患者的身体和精神健康状况恶化，还会降低治疗效果，提高死亡率。
尽管已有研究表明 IR 相关疾病和神经精神疾病存在遗传关联，但对于具体涉及的基因组区域和生物学功能仍知之甚少。以往的研究主要关注全球遗传相关性，然而这种方法可能会忽略特定基因组区域的遗传共享情况。因此，深入研究这两类疾病之间的遗传重叠，对于揭示疾病的发病机制、开发新的治疗策略至关重要。
来自荷兰拉德堡德大学（Radboud University）等多个研究机构的研究人员开展了一项旨在剖析 IR 相关代谢疾病与神经精神疾病遗传重叠的研究。他们利用大规模全基因组关联研究（GWASs）的结果，对三种 IR 相关疾病和九种神经精神疾病进行了局部遗传相关性分析，并进一步探究了相关基因和潜在的因果变异，研究成果发表在《Translational Psychiatry》上。
研究人员开展该研究运用了多种关键技术方法。首先，他们收集了公开的 GWASs 汇总统计数据，涉及欧洲血统个体的相关疾病数据。接着，利用 R 包 LAVA（Local Analysis of [co] Variant Association）进行局部遗传相关性分析，以此评估不同疾病间的遗传重叠情况。之后，借助 biomaRt 和 loci2path 等 R 包进行基因定位，分别基于位置和表达数量性状位点（eQTL）进行基因映射。此外，通过 GENE2FUNC 模块、coloc R 包等工具进行功能注释和共定位分析，从而确定相关基因的功能和可能的因果变异[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91]。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 局部遗传相关性模式：研究人员对所有表型对进行双变量局部遗传相关性评估，共进行了 2251 次测试。经错误发现率（FDR）校正后，在 27 对表型中的 20 对中发现了中等至高度的局部遗传相关性（|rg|=0.21 - 1，pFDR<0.05），涉及 109 个独特的半独立基因组区域。值得注意的是，在一些之前未显示出显著全球遗传相关性的疾病对之间，如阿尔茨海默病（AD）、双相情感障碍（BD）、图雷特综合征（TS）与 IR 相关疾病，也发现了局部遗传相关性。在 128 个 FDR 显著的局部遗传相关性中，75 个为正向效应，53 个为负向效应。此外，还发现了 15 个 “热点” 区域，与多个表型对相关。
- 相关基因分析：通过 eQTL 映射和位置映射，在显著局部遗传相关性区域共鉴定出 1455 个不同基因和 1495 个独特的蛋白质编码基因。其中，140 个基因至少与三个表型对相关，部分基因参与免疫炎症、胰岛素信号传导等重要生物学过程。例如，位于主要组织相容性复合体（MHC）区域的一些基因，在免疫反应和突触可塑性中发挥作用。
- 功能注释结果：对映射到相关区域的基因进行功能注释，发现 411 个基因集显著富集。免疫相关通路在多个表型对中显著富集，同时还涉及氧气运输、脂质代谢、胰岛素受体 / 磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）等多种生物学通路。此外，还发现了一些与药物反应相关的基因，如与二甲双胍反应相关的基因在精神分裂症与 IR 相关疾病的共享区域中富集。
- 共享因果变异：共定位分析在 128 个显示局部遗传相关性的区域中，确定了 10 个可能存在共享因果变异的区域。例如，在精神分裂症与 MetS 相关区域，发现了 rs13107325 变异，位于 SLC39A8 基因；在 AD 与 T2DM 相关区域，发现了 rs9271608 和 rs9275599 变异，分别映射到 HLA - DRB1 和 MTCO3P1 基因。这些基因与现有药物和补充剂的靶点相关，为开发新的治疗方法提供了潜在方向。
研究结论表明，该研究揭示了 IR 相关疾病与神经精神疾病之间复杂的遗传关系，发现了即使在没有全球遗传相关性的情况下，仍存在显著的局部遗传相关性。这一发现扩展了以往研究的结果，对理解这些疾病的病理生理学具有重要意义。同时，研究确定的共享因果变异和相关基因，为开发针对 IR - 精神疾病共病的靶向治疗干预措施提供了新的途径。此外，研究还发现多个基因与免疫炎症、胰岛素信号传导、脂质代谢等机制相关，为未来的研究指明了方向。
然而，该研究也存在一定的局限性。研究结果的功能解释在很大程度上仍是推测性的，需要进一步的体外和动物模型研究来验证。MHC 区域的高连锁不平衡可能导致假多效性，研究未考虑罕见遗传变异，且分析仅针对欧洲血统人群，可能无法充分捕捉人群特异性效应。尽管如此，这项研究为理解神经精神疾病和 IR 相关疾病的遗传基础提供了新的视角，支持了更综合的疾病模型，强调了在临床实践中采用整体方法筛查和管理 IR - 神经精神疾病共病的重要性。
