KRASG12C突变型难治性转移性结直肠癌的突破性治疗：Sotorasib联合Panitumumab的III期CodeBreaK 300研究总生存分析

本刊推荐：这项III期CodeBreaK 300研究首次证实，在KRASG12C突变型难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者中，Sotorasib（960mg）联合Panitumumab较研究者选择方案（TAS-102或Regorafenib）显著延长无进展生存期（PFS），中位PFS达5.6个月vs 2.0个月（HR=0.48）。虽然总生存（OS）未达统计学显著性（HR=0.70），但30%的死亡风险降低趋势、30.2%的客观缓解率（ORR）及10.1个月的中位缓解持续时间（DOR）支持该组合成为该分子亚型患者的新标准治疗。

　　

研究背景与设计

KRAS^G12C突变约占转移性结直肠癌(mCRC)的3%，传统化疗方案疗效有限。CodeBreaK 300是全球首个评估KRAS^G12C抑制剂Sotorasib联合EGFR单抗Panitumumab的III期研究。160例患者按1:1:1随机分为Sotorasib 960mg+Panitumumab组（n=53）、240mg+Panitumumab组（n=53）和研究者选择组（TAS-102/Regorafenn=54）。主要终点为PFS，关键次要终点包括OS和ORR。

疗效数据亮点

中位随访13.6个月时，960mg组显示出显著PFS优势（5.6个月 vs 2.0个月，HR=0.48）。最终OS分析显示，960mg组中位OS未达到（95%CI 8.61-NE），240mg组为11.9个月，对照组10.3个月。虽然OS未达统计学显著性（960mg组HR=0.70，P=0.20），但观察到30%的死亡风险降低趋势。ORR呈现剂量依赖性：960mg组达30.2%（含1例完全缓解），显著高于对照组的1.9%。960mg组中位DOR达10.1个月，展现持久抗肿瘤活性。

安全性特征

安全性谱与既往报告一致。960mg组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为45.3%，主要为痤疮样皮炎（15.1%）、低镁血症（13.2%）和皮疹（9.4%）。值得注意的是，仅1.9%患者出现≥3级肝毒性，显示良好耐受性。

临床意义与展望

尽管OS受限于样本量和27.8%对照组患者交叉使用KRAS^G12C抑制剂的影响，该研究首次证实靶向KRAS^G12C+EGFR双重抑制在分子选择人群中的临床价值。与KRYSTAL-1研究（Adagrasib+Cetuximab）相比，本研究采用随机对照设计，ORR（34% vs 30.2%）和PFS（6.9 vs 5.6个月）结果高度一致。随着SUNLIGHT等研究确立TAS-102+贝伐珠单抗作为晚期mCRC标准治疗，本研究表明针对KRAS^G12C的精准治疗可进一步改善这类预后不良患者的生存结局。未来需要更大样本研究验证OS获益，并探索最佳联合策略。