编辑推荐：
为解决晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗临床实践难题，研究人员综合最新指南，分析治疗现状。发现一线免疫检查点抑制剂（ICIs）组合选择无明确标准等问题。明确多学科综合治疗意义重大，为优化治疗策略提供方向。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，近 85% 的病例与乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）感染有关。其他主要风险因素包括酗酒、遗传性代谢疾病和代谢综合征。当针对肝脏的治疗因疾病的多灶性或全身性扩散而失效时，患者预后较差，只有约 10% 的患者能存活超过 10 年。
十多年来，索拉非尼是美国食品药品监督管理局唯一批准的晚期 HCC 系统治疗药物，与安慰剂相比，它仅使中位总生存期（mOS）延长 3 个月。然而，随着新型抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床实践中的应用，情况发生了显著变化，这扩大了一线治疗选择并重塑了治疗模式。对此，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国肝病研究协会（AASLD）的最新指南对晚期 HCC 的诊断、分期和管理给出了更新建议。在这种背景下，Nagalapuram 等人近期全面总结了这些指南，强调了它们在规范临床实践中的作用。但将这些建议应用到现实临床中，对医生来说仍是挑战，尤其是 HCC 患者具有异质性，且常伴有潜在肝硬化和其他合并症，可能限制患者的治疗资格。
正如综述中所强调的，HCC 管理的主要挑战不仅在于治疗选择，还涉及诊断和分期。分期的一个关键变化是巴塞罗那临床肝癌系统的完善，它现在纳入了更多预后因素，并对中期 HCC 进行了进一步分层。
HCC 管理中最重要的更新与系统治疗有关。最新指南重申阿替利珠单抗联合贝伐单抗是一线治疗的金标准，这得益于 IMBrave 150 III 期试验的积极结果，该试验显示与索拉非尼相比，mOS 有所改善（19.2 个月 vs 13.5 个月）。最近，阳性的 III 期 HIMALAYA 试验推出了另一种有效的一线治疗方案 —— 单药曲美木单抗定期联合度伐利尤单抗（STRIDE）方案，显示出优于索拉非尼的疗效。值得注意的是，该研究还表明度伐利尤单抗单药治疗不劣于索拉非尼。由于单药 ICI（16.6 个月）和联合治疗（16.4 个月）的 mOS 相似，在度伐利尤单抗中添加曲美木单抗的必要性仍是个悬而未决的问题。然而，在 4 年时，长期 OS 获益变得明显，STRIDE 方案的生存率更高（25.2% vs 19.3%），证实了它作为有价值的一线治疗选择的地位。
目前，在两种一线 ICI 联合方案之间的选择尚无明确标准。值得注意的是，由于存在静脉曲张出血、未控制的高血压或心血管合并症等，约四分之一不适合使用贝伐单抗的患者可考虑 STRIDE 方案。考虑到两项研究的疗效数据，对于肿瘤负荷较高（例如肝脏受累 > 50%）的患者，阿替利珠单抗联合贝伐单抗可能更受青睐，因为其客观缓解率高于度伐利尤单抗联合曲美木单抗（30% vs 20%），无进展生存期也更长（6.8 个月 vs 3.8 个月）。不过，在进行这种比较时需要谨慎，因为 IMBrave150 研究的中位随访时间比 HIMALAYA 研究短得多（15.6 个月 vs 49.1 个月），且这两种方案之间仍没有直接比较。因此，未来的试验应解决这一关键问题，最好通过头对头比较或确定最适合每种治疗的患者亚组来实现。
对于有 ICI 使用禁忌证的患者，如 HIV 感染者、HBV - HCV 共感染者、器官移植者或患有活动性自身免疫性疾病的患者，分子靶向药物仍是标准的一线选择。其中，索拉非尼在 SHARP 试验中显示出比安慰剂显著的 OS 获益（10.7 个月 vs 7.9 个月），而仑伐替尼在 III 期 REFLECT 试验中显示出不劣于索拉非尼（13.6 个月 vs 12.3 个月）。在缺乏直接比较的情况下，这些药物的选择应根据患者个体特征和不同的毒性特征，基于临床经验来决定。
目前指南的另一个关键空白是缺乏基于 HCC 病因的治疗相关建议。ICI 的注册试验在这方面没有提供明确指导。一项初步荟萃分析（包括 IMBrave150、CheckMate - 459 和 KEYNOTE - 240 队列）表明，ICI 在非病毒性 HCC 中可能效果较差。这归因于慢性炎症的影响，导致 CD8+T 细胞耗竭，这在其他恶性肿瘤中也有观察到。然而，随后随访时间更长的分析未能证实这一趋势，表明无论病因如何，都有一致的生存获益。相比之下，索拉非尼在 HCV 阳性患者中显示出 OS 获益，但在 HBV 相关 HCC 中结果不一。迄今为止，没有显著证据支持基于病因的标准化治疗建议，临床医生只能根据每个病例的需求来调整治疗方案。
在其他方面，一个关键的不确定性是一线 ICIs 治疗进展后的最佳治疗顺序。虽然几种系统治疗方案与安慰剂相比显示出生存获益，但关于它们在 ICI 联合治疗进展后的有效性数据仍然缺乏。对于索拉非尼治疗进展或不适合该治疗的患者，多种二线治疗方案在临床试验中显示出生存获益。III 期 RESORCE 试验确立了瑞戈非尼作为有效的二线治疗药物，证明其具有 OS 优势且安全性可接受。同样，CELESTIAL 试验突出了卡博替尼不仅在二线治疗，而且在更后线治疗中的疗效，因为该试验纳入了先前接受过多种系统治疗的患者。这使得卡博替尼被批准用于更晚期的疾病。最后，另一种选择是使用雷莫西尤单抗，这是一种靶向血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）的单克隆抗体，它是首个在生物标志物选择的 HCC 人群中证明有生存获益的药物。具体来说，REACH - 2 试验表明，甲胎蛋白水平≥400 ng/mL 的患者在 OS 方面从雷莫西尤单抗治疗中显著获益。
尽管取得了这些进展，但一线 ICI 治疗后的最佳治疗顺序仍未确定，因为目前没有数据指导这一情况下的治疗顺序决策。目前的共识是基于多激酶抑制剂在后续治疗线中的疗效和安全性数据，支持在 ICI 治疗失败后使用它们。然而，虽然回顾性研究提供了令人鼓舞的初步数据，但尚无 III 期试验验证这种方法。鉴于治疗领域的快速发展，多项正在进行的临床试验正在探索优化系统治疗的新策略。
其中，III 期 IMBrave152 试验正在研究在阿替利珠单抗 / 贝伐单抗基础上添加替雷利珠单抗的效果，此前在一项 Ib/II 期研究中观察到了有前景的缓解率。同样，EMERALD 试验正在评估系统治疗与局部区域治疗的整合。此外，另一个快速发展的研究领域是确定新的治疗靶点，如磷脂酰肌醇蛋白聚糖 - 3（GPC - 3），它有望推动未来的治疗进展。
尽管如此，仍有很长的路要走。将最新的 ASCO 和 AASLD 指南应用于临床实践仍然具有挑战性，主要是因为患者选择困难。相当一部分 HCC 患者存在多种合并症，影响治疗资格，同时缺乏预测性生物标志物使得治疗选择在很大程度上是经验性的。这些因素使得 HCC 在精准肿瘤学时代落后于其他恶性肿瘤。目前，高肿瘤突变负荷（>10 个突变 / 兆碱基）、微卫星不稳定性状态和 PD - L1 表达是研究最多的预测 ICI 反应的生物标志物。然而，它们在 HCC 中尚未被证明有用，因为在 HCC 中这些标志物出现频率低且缺乏信息。
总之，虽然在建立可靠科学数据以制定最佳治疗顺序方面付出了巨大努力，但多学科综合治疗方法仍是临床管理的基石。除了遵循国际指南外，挑战在于将系统治疗的进展融入个性化、以患者为中心的治疗策略中。只有通过这种综合方法，才有望优化治疗选择，改善晚期 HCC 患者的预后。
