肾绞痛镇痛新探索：沙丁胺醇（Salbutamol）能否带来转机？

肾绞痛疼痛剧烈难控，现有镇痛方案效果欠佳。本研究通过单中心、双盲、随机、安慰剂对照的 II 期试验，探究静脉注射沙丁胺醇辅助镇痛效果。结果显示，其未带来显著临床获益，还存在更多不良反应，为肾绞痛镇痛研究提供参考。

　　

引言

肾绞痛是因肾结石部分或完全阻塞肾流出道引发的疼痛，源于输尿管痉挛、蠕动增强、肾盂压力升高以及炎症时前列腺素释放 。男性终生发病率约 12%，女性约 6%，复发率近 50%。

沙丁胺醇是 β- 肾上腺素能受体激动剂，有多种给药途径 。理论上，它可通过促进输尿管舒张、降低输尿管收缩频率和肾盂压力，减轻肾绞痛疼痛 。而且约 60% 静脉注射剂量的沙丁胺醇经尿液排出，具备全身和局部作用的潜力 。

当前肾绞痛的标准镇痛方案常效果不佳，还伴有明显副作用。部分研究中，不到一半参与者能完全缓解疼痛，许多人 4 小时内需要急救镇痛，还常出现嗜睡、恶心、呕吐等症状 。与现有镇痛药相比，沙丁胺醇起效更快，可胃肠外给药，能避免肾绞痛常伴的胃轻瘫、恶心呕吐问题，副作用通常较小且耐受性良好。复发肾绞痛患者甚至可使用吸入器自我给药，无需就医。但此前尚无关于沙丁胺醇用于肾绞痛镇痛的试验，本研究旨在探究其作为标准镇痛方案辅助药物的有效性，并为后续 III 期试验设计提供可行性依据。

方法

1. 研究设计与设置：本研究是在英国皇家德比医院急诊科开展的单中心、前瞻性、随机、安慰剂对照 II 期试验。
2. 参与者选择：临床工作人员识别潜在参与者，经试验培训的临床医生进行接触、筛查、获取同意并招募。随机化和准备盲法试验药物由在远离参与者区域工作的试验培训护士完成，且不参与临床护理。潜在参与者符合以下条件可纳入：能给予知情同意；年龄≥18 岁；临床诊断为肾绞痛（由治疗医生确定）；疼痛严重需静脉镇痛且同意时仍有疼痛。确诊肾绞痛并非入组必需条件，以免因检查造成延误。排除标准见图 1（原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑）。
3. 随机化：参与者以 1:1 的分配比例随机分为两组，不进行分层。采用刮刮卡随机化方法 ，基于计算机生成的随机排列区组随机化列表，由非盲统计学家用 NQuery Advisor 软件生成，提供给非盲现场药剂师。
4. 干预措施：干预组接受 250μg 沙丁胺醇，用 0.9% 氯化钠稀释至 5mL，配制成澄清无色溶液，3 - 5 分钟缓慢静脉推注。对照组则接受 5mL 0.9% 氯化钠溶液，同样 3 - 5 分钟缓慢静脉推注。两组都可根据治疗医生的判断接受当地常规护理镇痛方案，对时间、成分和剂量无限制。常规方案通常包括对乙酰氨基酚（口服或静脉注射）、非甾体抗炎药（口服布洛芬或直肠双氯芬酸）和阿片类药物（通常是静脉注射吗啡） 。
5. 盲法：试验参与者、治疗医生、收集数据的研究护士 / 从业人员、进行分析的试验统计学家、试验管理小组（TMG）和试验指导委员会（TSC）均对参与者分组情况不知情。
6. 测量指标：记录基线人口统计学数据和生理变量。参与者在试验参与的前 2 小时内协助完成病例报告表（CRF），在基线以及研究药物（IMP）给药后 15、30、60 和 120 分钟进行测量，包括 100mm 视觉模拟量表（VAS）疼痛评分、麦吉尔疼痛问卷填写以及任何不良反应。参与者在 IMP 给药后 4、8、12、16、20 和 24 小时独立完成关于试验剩余阶段的 CRF。
7. 主要结局：试验的主要结局是在确诊肾绞痛的参与者中，比较沙丁胺醇组和安慰剂组在 IMP 给药后 30 分钟内疼痛评分相对于基线的变化差异。虽然起效速度是重要结局，但持续缓解也很关键，所以选择 30 分钟作为主要测量时间点。
8. 次要结局
   • 比较两组在确诊和疑似肾绞痛参与者中，从基线疼痛评分到给药后 15 分钟、30 分钟、60 分钟、120 分钟、240 分钟以及之后每 4 小时直至给药后 24 小时或出院（以先到者为准）各时间点疼痛评分的变化差异。
   • 比较两组在给药后 15 分钟、30 分钟、60 分钟、120 分钟时，使用简版麦吉尔疼痛问卷测量的定性疼痛描述相对于基线疼痛评估的变化差异。
   • 记录入组后 24 小时内吗啡的使用频率和剂量。
   • 记录急性肾损伤（AKI）的发生频率和发生日期（若有）。
   • 记录肾结石的存在与否、位置和大小。
   • 记录试验治疗的副作用。
   • 评估可行性结局，为后续试验设计提供参考。
   
   
9. 预设组定义
   • 疑似肾绞痛：指入组时的全部试验人群。
   • 确诊肾绞痛：是入组试验人群的一个亚组（用于主要结局分析），定义为：腹部 / 侧腹痛侧经影像学证实有肾结石且出院诊断符合肾绞痛的患者；有确诊肾结石病史且急诊科诊断为肾绞痛，（如相关）医院出院诊断也符合肾绞痛的患者；在急诊科排出肾结石（经患者或工作人员目视确认）的患者。
   
   
10. 样本量：这是一项 II 期试验，旨在展示主要结局的疗效信号。样本量基于 “获益概率” 方法，使用 R 软件的曼 - 惠特尼 U 检验进行估算 。先前研究表明，急诊科患者 VAS 疼痛评分的最小临床重要差异（MCID）为 13mm ，本研究以此作为沙丁胺醇组和安慰剂组的 MCID。假设标准差为 20mm ，在 5% 显著性水平和 90% 检验效能下，需要 106 名确诊肾绞痛的参与者。
11. 统计方法：使用曼 - 惠特尼 U 检验比较两组的主要结局。对主要结局进行二次分析时采用协方差分析（ANCOVA）方法，分析 30 分钟时的疼痛评分，并将基线疼痛评分、年龄、性别和体重作为协变量。在确诊肾绞痛组的完整数据集上，按照 “修正意向性分析（ITT）” 原则进行主要结局分析，即无论是否违反方案或实际接受何种治疗，都将患者保留在最初随机分配的组中。还按照 “符合方案” 原则（排除有严重方案偏差的患者）和 “实际治疗” 原则（根据患者实际接受的药物分组）对主要结局进行二次分析。使用曼 - 惠特尼 U 检验比较两组疑似肾绞痛患者从基线到 30 分钟 VAS 疼痛评分变化的次要结局。

对确诊和疑似肾绞痛患者在 15 分钟、60 分钟、120 分钟、240 分钟以及之后每 4 小时 VAS 评分变化，以及感觉、情感和麦吉尔总分从基线的变化，在每个时间点使用曼 - 惠特尼 U 检验比较两组差异。使用 Kruskal - Wallis 检验比较治疗组间患者满意度问卷的回答。使用曼 - 惠特尼 U 检验比较两组治疗前后吗啡总剂量。使用 χ²检验比较两组入院 7 天内 AKI 的发生情况。使用 χ²检验比较患者认为自己接受的治疗与实际接受治疗的差异。

统计毒性时，按治疗组汇总报告严重不良事件（SAE）或疑似意外严重不良反应（SUSAR）的患者数量和百分比，并使用 χ²检验进行比较。不良事件（AE）分析仅限于接受分配试验药物的参与者（“实际治疗” 分析组），以免将伤害的有无归因于未接受的治疗。曼 - 惠特尼 U 检验结果以两组中位数差异及使用 Bonett - Price 方法计算的 95% 置信区间（CI）报告。ANCOVA 结果以两组均值差异、标准误差及其 95% CI 报告。分析采用双侧 0.05 显著性水平，使用 Stata 统计软件进行分析，更多统计分析细节见在线补充文件 1。
12. 患者和公众参与（PPI）：PPI 小组成员协助制定研究问题、撰写资助申请、设计研究（包括观察频率和干预负担）以及编写面向参与者的文件。他们还在 TMG 和 TSC 中任职。
13. 注册信息：本试验在欧盟药品监管机构临床试验数据库（EudraCT）注册，编号 2018 - 004305 - 11，同时在 ISRCTN 注册中心注册，编号 14552440。

结果

1. 参与者流程：招募时间为 2019 年 9 月 17 日至 2020 年 3 月 14 日，因 COVID - 19 疫情暂停，2020 年 11 月 17 日重启，2022 年 9 月 20 日结束。共评估 1175 名患者的 eligibility，458 名符合条件，151 名提供知情同意 。3 人因心电图结果或血钾水平被排除，148 名疑似肾绞痛参与者被随机分组（每组 74 人）。沙丁胺醇组 9 人未完成研究，但 67 人的最终诊断明确，其中 2 名退出参与者在随机化前有影像学结果（因此有最终诊断），但在试验治疗前疼痛已缓解。安慰剂组 3 人未完成研究，71 名参与者的最终诊断明确。
2. 研究对象特征：人口统计学和基线临床特征见表 1（原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑）。随机分组时，两组在人口统计学和基线疼痛评分方面具有可比性。按 COVID - 19 疫情前或疫情后招募期进行分析，基线参与者特征或研究结局无显著差异，此分析虽未预先设定，但符合英国国家卫生研究院对因疫情中断招募研究的建议。
3. 主要结局数据：确诊肾绞痛的参与者中，沙丁胺醇组 30 分钟时疼痛评分较基线的中位数变化为 - 18mm（四分位距 - 25 至 - 3），安慰剂组为 - 13mm（四分位距 - 33 至 - 1），两组差异为 - 5mm（95% CI - 16 至 6，p = 0.575），沙丁胺醇组略优，但未达到预设的 13mm MCID，也无统计学意义。各时间点疼痛评分见图 3（原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑）。

在 “符合方案” 和 “实际治疗” 基础上对主要结局进行敏感性分析，未改变主要结局的临床或统计学意义（表 2，原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑）。将基线疼痛评分、年龄、性别和体重作为协变量进行二次 ANCOVA 分析，证实了主要分析结果（表 3，原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑）。
4. 次要结局数据

• 疼痛：按 ITT 分析，疑似肾绞痛参与者中，两组从基线到 30 分钟疼痛评分变化无临床或统计学显著差异（ - 5mm（95% CI - 14 至 4）；p = 0.281）。在整个研究期间，按 ITT 分析，确诊或疑似肾绞痛参与者中，两组在任何时间点从基线的疼痛评分变化均无临床或统计学显著差异（表 4，原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑）。
• 麦吉尔疼痛问卷：确诊肾绞痛组中，各时间点麦吉尔疼痛问卷各组成部分在两组间均无统计学显著差异。沙丁胺醇在确诊肾绞痛参与者中未显示出节省镇痛药物的效果。二次疼痛结局的回归分析见在线补充材料 3（原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑），未发现显著结果。
• 满意度问卷：两组对 “我的疼痛得到了很好的控制” 这一表述的认同程度无显著差异（p = 0.174），两组大多数参与者（超过 90%）都表示同意或强烈同意该表述。
• 吗啡需求：两组在试验入组前和 IMP 给药后接受的吗啡剂量无显著差异（在线补充材料 4，原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑）。
• 其他次要结局：安慰剂组 2 名参与者入院时患有 AKI，沙丁胺醇组 2 名和安慰剂组 1 名参与者在招募后 7 天内发生 AKI（p = 0.837）。所有临床次要结局均无统计学显著差异。
• 副作用和不良事件：沙丁胺醇组在 15、30、60 和 120 分钟时，与安慰剂组相比，心率从基线增加（在线补充材料表 5a，原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑）。沙丁胺醇组 34 名参与者（69%）报告了 65 起 AE，安慰剂组 28 名参与者（47%）报告了 42 起 AE（p = 0.022）。沙丁胺醇组最常见的 AE 是震颤（23 例，35%）、心悸（13 例，20%）和头晕（7 例，11%）。安慰剂组最常见的 AE 是头痛（13 例，33%）、头晕（5 例，12%）、恶心（5 例，12%）和心悸（5 例，12%）。在满意度问卷中，两组对 “止痛药的副作用很小” 这一表述的认同程度无统计学差异（p = 0.181）（在线补充材料 5b，原文未提及具体内容，此处仅保留表述逻辑）。
• 可行性：试验按计划完成招募，招募了约三分之一到急诊科就诊的符合条件患者，与其他急诊科研究的招募率相符 。参与者被问及是否知道自己被随机分配到哪一组，沙丁胺醇组 49% 的参与者猜对了分组，而安慰剂组只有 20%（p = 0.024）。

讨论

本务实的 II 期试验在急诊科比较了沙丁胺醇和安慰剂作为肾绞痛镇痛辅助药物的效果。主要终点分析的主要关注人群是确诊肾绞痛患者，但随机化时该诊断常未明确，所以整个试验人群为疑似肾绞痛患者。在确诊肾绞痛患者中应用 ITT 原则，因此采用 “修正 ITT” 这一术语。

沙丁胺醇组在 15 至 60 分钟疼痛评分较低，但差异未达到预设的临床显著性阈值。同样，在麦吉尔疼痛问卷或其他疼痛替代指标方面，两组也无显著差异，包括其他镇痛药的使用、疼痛缓解满意度或住院时间。

务实临床试验旨在研究干预措施在临床环境和目标患者群体中的有效性，急诊科环境对 “科学纯度” 挑战众多。患者基础诊断多样，症状出现时间、院前护理、急诊分诊、评估和管理各不相同，导致试验治疗可能在疾病过程和治疗路径的不同阶段给予，混杂因素难以控制，结果解释更困难。不过，务实试验比预设 “标准” 护理且选择与日常工作差异大的参与者群体的试验更具实用性。本研究的优势在于招募样本能准确代表临床医生可能考虑使用试验干预的人群，在此背景下证实的无效性可直接为临床实践提供参考。

β - 肾上腺素能受体激动剂并非唯一可使输尿管舒张的药物，α - 肾上腺素能受体阻滞剂（如坦索罗辛）对输尿管蠕动有相同作用，常用于治疗肾结石以缩短结石排出时间 。部分研究发现，它还能减少疼痛发作次数和其他镇痛药需求 。但本试验未设计也无足够效能评估沙丁胺醇对疼痛发作次数或结石排出时间的影响。口服 α - 肾上腺素能受体阻滞剂作用时间远超沙丁胺醇，更适用于肾结石的长期管理，但因其药代动力学特点不适合急性疼痛管理 ，而且急性剧痛时口服药物吸收常受影响 。

沙丁胺醇组参与者报告的不良反应比安慰剂组多，但未发现意外 AE。多数参与者认为经历的副作用较轻，值得注意的是本研究采用静脉注射沙丁胺醇，通常这种给药途径比其他途径副作用更频繁、更严重 。

本试验源于认识到当前肾绞痛镇痛方案常无效，许多患者无法充分缓解疼痛，需要急救镇痛 。两组试验参与者基线疼痛评分中位数为 67mm，即便已接受标准镇痛药，这与先前研究一致。而且多数参与者在整个试验期间都报告持续疼痛。因此，本试验证实需要进一步研究改善肾绞痛镇痛。有多种研究方向，如强效阿片类药物（如芬太尼）虽使用较少，但研究显示其镇痛效果显著 ，氯胺酮在严重肾绞痛管理中可能也有作用 ，在广泛应用前，需进一步研究它们与现有镇痛方案联合使用的有效性。

局限性

与通常的 II 期试验不同，本研究未评估沙丁胺醇作为单一药物的镇痛效果。将其与已知镇痛药进行头对头比较可能使沙丁胺醇组参与者无法获得有效镇痛，不符合伦理。而且，限制招募未接受过任何先前镇痛的参与者也不现实。

沙丁胺醇会产生明显的生理效应（如震颤），治疗医生和研究人员可能都能察觉。接受沙丁胺醇的参与者比接受安慰剂的参与者更易猜对治疗分组，所以本试验的盲法最多只能部分有效。

参与者同意和试验治疗给药之间常存在不可避免的延迟。因缺乏预先准备的盲法试验药物资源，研究流程依赖