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在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效显著，PD-L1 表达是重要预测指标。但小样本检测可能不准确。研究人员对比术前活检与手术标本中 PD-L1 表达，发现二者常不一致且活检易低估。这为临床精准治疗提供参考。
免疫治疗为癌症患者带来了新希望，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）领域。免疫检查点抑制剂（ICIs）针对程序性死亡 1（PD-1）/ 程序性死亡配体 1（PD-L1）通路，在转移性和局部晚期 NSCLC 治疗中展现出显著疗效，新辅助和辅助 ICIs 治疗的优势也逐渐被证实。PD-L1 表达通过免疫组化检测，是预测 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效的重要生物标志物。然而，目前多数 PD-L1 检测基于小组织样本，NSCLC 患者中超过 65% 初诊时已是局部晚期或转移性疾病，主要依靠活检样本检测。并且，PD-L1 在 NSCLC 中的表达存在异质性，若活检样本不具代表性，检测结果会不准确，影响治疗决策。同时，活检与手术标本中 PD-L1 表达不一致的频率、导致活检样本 PD-L1 表达低估的因素，以及二者不一致与肿瘤细胞（TC）数量的关系尚不明确。为解决这些问题，日本神奈川癌症中心的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上，对临床治疗具有重要意义。
研究人员采用回顾性研究方法，收集了 2022 年 5 月至 2024 年 6 月在神奈川癌症中心接受手术切除的 NSCLC 患者数据。纳入标准为术前经支气管活检确诊为 NSCLC 且接受手术切除，同时排除接受过术前治疗以及活检取自转移淋巴结而非主肿瘤的患者。通过免疫组化分析，检测活检和手术标本中 PD-L1 的表达，并由专业病理学家评估肿瘤比例评分（TPS），以 1% 为界区分 PD-L1 阴性和阳性。运用 Cohen's κ 系数评估两种标本中 PD-L1 表达的一致性，采用 Fisher 精确检验分析临床病理因素与 PD-L1 表达低估的相关性，利用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）逻辑模型筛选预测低估的因素，通过受试者工作特征（ROC）曲线评价模型预测准确性。
患者和肿瘤特征
研究共纳入 118 例患者，中位年龄 72 岁，男性 77 例，女性 41 例。吸烟者 90 例，从不吸烟者 28 例。CT 扫描显示中位肿瘤大小为 34mm，临床分期 I 期 60 例，II 期 30 例，III 期 27 例，IV 期 1 例。组织学亚型中腺癌 75 例，鳞状细胞癌 40 例，大细胞癌 2 例，多形性癌 1 例。
PD-L1 免疫组化染色
活检标本中 PD-L1 阳性率为 53.4%，手术标本中为 66.9%。鳞状细胞癌手术标本中 PD-L1 阳性率（72.5%）高于腺癌（64.0%）。在 EGFR 突变的腺癌患者中，活检与手术标本的 PD-L1 阳性率差异明显，分别为 22.7% 和 63.6%。
活检与手术标本中 PD-L1 表达的差异
34 例（28.8%）患者活检与手术标本的 PD-L1 表达结果不一致，其中 25 例（21.2%）活检标本中 PD-L1 表达被低估，9 例（7.6%）被高估。Cohen's κ 系数为 0.410（95% 置信区间：0.243 - 0.577），表明二者一致性较弱。
不同 TC 数量下 PD-L1 表达的一致性
随着活检标本中 TC 数量增加，低估和高估病例数均减少。TC 数量大于 400 的组中，一致性率达到 100%。
活检标本中 PD-L1 表达低估的预测因素
通过 LASSO 模型筛选出从不吸烟、CT 扫描肿瘤较小、临床分期 II - IV 期以及活检标本中 TC 数量≤200 这 4 个因素，ROC 曲线下面积为 0.773（95% 置信区间：0.663 - 0.884），可用于预测 PD-L1 表达的低估情况。
研究结果表明，NSCLC 活检与手术标本中 PD-L1 表达存在显著差异，活检标本常低估 PD-L1 表达。肿瘤细胞数量影响差异程度，TC 数量大于 400 时一致性较好。从不吸烟、肿瘤较小、临床分期较晚以及活检标本中 TC 数量少是 PD-L1 表达低估的预测因素。
在讨论部分，研究人员指出本研究中 PD-L1 阳性在手术标本中更常见，低估情况多于高估。此前研究对于活检与手术标本中 PD-L1 表达一致性结论不一，本研究结果与部分报道不一致的研究相符。腺癌中存在更多不一致病例，可能与组织学亚型有关，如具有鳞屑样成分的腺癌病例更易被低估。TC 数量增加可减少不一致情况，表明高 TC 数量能降低肿瘤异质性影响。从不吸烟、肿瘤大小、临床分期和 TC 数量与 PD-L1 表达低估相关，从不吸烟与 EGFR 突变相关，EGFR 突变可能导致 PD-L1 表达异质性从而引起低估；小肿瘤活检难度大，可能影响检测代表性；更晚期肿瘤异质性更高，也会影响评估。本研究为临床中 NSCLC 患者免疫治疗决策提供了重要参考，提示临床医生在依据活检样本 PD-L1 表达结果制定治疗方案时应谨慎，为进一步优化 NSCLC 的治疗策略奠定了基础。不过，研究也存在局限性，如仅评估一个肿瘤切片、纳入早期肿瘤患者、单中心回顾性研究且未探究免疫治疗反应等，未来需要更大规模、针对晚期肿瘤患者的研究加以完善。
