基于定量构效关系与分子动力学的PARP-1靶向抑制剂虚拟筛选及抗肿瘤机制研究

为解决DNA修复缺陷型癌症的治疗难题，研究人员通过定量构效关系(QSAR)建模（最优模型R2=0.96，Q2_CV=0.78）、虚拟筛选及分子动力学(MD)模拟，从ZINC/FDA/NPA库中鉴定出Z2037280227等强效PARP-1抑制剂，其结合稳定性经MM-PBSA验证，为乳腺癌、卵巢癌等同源重组缺陷肿瘤提供精准治疗新策略。

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)是碱基切除修复通路的核心酶，通过修复DNA断裂维持基因组稳定性。在BRCA1/2等DNA修复基因突变的癌症中，PARP-1成为肿瘤细胞存活的"致命弱点"。本研究创新性地整合12种分子指纹描述符构建QSAR模型（CDK描述符模型性能最优：R²=0.96，交叉验证Q²_CV=0.78，外部验证Q²_Ext=0.80），对ZINC、FDA批准药物及天然产物(NPA)库进行虚拟筛选。分子对接发现ZINC13132446等化合物与PARP-1活性位点强力结合，其中Z2037280227和NPC193377经200纳秒分子动力学(MD)模拟及MM-PBSA能量计算显示超稳定相互作用——犹如"分子锁钥"精准嵌合。该研究为前列腺癌、三阴性乳腺癌等同源重组缺陷型肿瘤提供了新型PARP抑制剂候选，开辟了"合成致死"疗法的精准药物设计新路径。