口服大麻二酚(CBD)对SOD1G93A肌萎缩侧索硬化症模型小鼠行为学改善作用的性别特异性研究

本研究针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)缺乏有效治疗手段的现状，西悉尼大学等机构研究人员通过给SOD1G93A转基因小鼠长期口服36 mg/kg CBD，系统评估了其对运动、认知等多领域症状的改善作用。研究发现CBD能显著延缓雌性小鼠体重下降、改善社交记忆和感觉运动门控功能，并呈现性别特异性疗效，为ALS的精准治疗提供了新思路。该研究为开发基于大麻素的神经保护疗法提供了重要实验依据。

　　肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种致命的神经退行性疾病，患者运动神经元进行性退化导致肌肉萎缩和瘫痪，目前仅有的几种获批药物疗效有限。更令人担忧的是，约50%患者还会出现认知和行为障碍，但相关机制研究和治疗探索严重不足。在这种背景下，西悉尼大学等机构的研究团队将目光投向了大麻植物中的非精神活性成分——大麻二酚(CBD)，这种物质具有抗炎、抗氧化和神经保护特性，且在阿尔茨海默病等神经疾病模型中显示出认知改善效果。然而，CBD对ALS相关行为症状的影响仍是未知领域。

研究人员采用SOD1^G93A转基因小鼠模型（该模型携带人类突变超氧化物歧化酶1基因），从10周龄开始给予含CBD的饲料（相当于36 mg/kg/天），持续到19周龄。通过加速旋转棒测试、开场实验、社交偏好测试、前脉冲抑制(PPI)和恐惧条件反射等系列行为学检测，系统评估了CBD对运动和非运动症状的影响。

在体重变化方面，研究获得了最显著的发现：CBD治疗显著缓解了SOD1^G93A雌性小鼠的体重下降，这种保护作用从17周龄开始显现。考虑到体重下降是ALS疾病进展的重要标志，这一发现具有重要临床意义。在运动功能评估中，虽然CBD未能改善加速旋转棒测试表现，但研究者指出这可能是由于治疗开始时间（10周龄）已错过运动症状出现前的关键窗口期。

行为学检测揭示了诸多性别特异性效应：在雄性SOD1^G93A小鼠中，CBD逆转了12周龄时出现的异常"抗焦虑"样表型，使其在开场实验中的行为模式恢复正常；在雌性小鼠中，CBD显著改善了感觉运动门控功能（通过PPI测试评估），特别是在86 dB前脉冲强度下效果最明显。社交行为测试显示，CBD治疗使雄性SOD1^G93A小鼠表现出恢复社交能力的趋势，同时显著增强了雌性转基因小鼠的社交识别记忆。

在恐惧条件反射测试中，未受CBD影响的基线差异显现出来：SOD1^G93A雌性小鼠在环境和线索测试中都表现出更强的冻结反应，而雄性仅在线索测试中冻结时间延长。值得注意的是，CBD增强了所有雄性小鼠（包括野生型）对条件线索的冻结反应，但对雌性无此效应。

这项研究首次系统评估了纯化CBD对ALS模型多领域行为症状的影响，揭示了其具有延缓疾病进展（通过体重指标评估）和改善特定认知缺陷的潜力，且这些效应呈现明显的性别差异。虽然CBD未能改变运动表型，但研究者指出这可能是给药时机或剂量造成的限制。研究还创新性地采用饲料给药方式模拟人类长期口服给药，提高了临床转化价值。这些发现为开发基于大麻素的ALS综合治疗方案提供了重要依据，特别是针对非运动症状的治疗策略。未来研究可探索更早干预时间窗、不同剂量方案以及CBD与其他靶向药物的联合治疗效果。