综述：伴先兆偏头痛与不伴先兆偏头痛 —— 两种截然不同的疾病实体？

本文是关于伴先兆偏头痛（MA）和不伴先兆偏头痛（MO）的综述。通过多方面研究发现，二者在遗传、分子基础、激素关联、临床特征等方面存在异同。这些差异对诊断和治疗意义重大，未来应聚焦差异研究，为偏头痛精准治疗提供依据。

　　### 偏头痛的分类与研究背景
偏头痛是一种常见的原发性头痛疾病，全球患病率约为 14 - 17%。根据国际头痛疾病分类第 3 版（ICHD - 3），偏头痛主要分为不伴先兆偏头痛（MO）、伴先兆偏头痛（MA）和慢性偏头痛。其中，MO 最为常见，MA 约占偏头痛病例的三分之一。虽然偏头痛患者有许多相似特征，但 MO 和 MA 在发病频率、治疗反应、共病情况及是否有先兆等方面存在差异，这些差异对个性化治疗至关重要。因此，深入探讨 MO 和 MA 的差异，对于理解偏头痛的发病机制和优化治疗方案具有重要意义。

研究方法

本综述主要采用叙述性研究方法。在 2024 年 6 月至 12 月期间，检索了 PubMed 数据库和 Cochrane 数据库。使用医学主题词（MeSH）“migraine with aura”“migraine without aura” 以及 “differences” 进行检索，并针对不同章节添加特定关键词。同时，从已识别文章的参考文献列表中筛选额外研究，以确保研究的全面性和准确性。

研究结果

1. 遗传因素：研究 MA 和 MO 的遗传差异，有助于了解二者病因和发展过程的不同。在单基因偏头痛方面，如偏瘫型偏头痛，由 CACNA1A¹³、ATP1A2¹³、SCN1A¹³等基因突变引起，这些突变与 MA 关联更为紧密。此外，NOTCH3¹⁸、CSNK1D¹⁹、KCNK18²²等基因突变也与 MA 存在一定联系。在多基因偏头痛研究中，虽然 MA 的遗传度高于 MO，但寻找与多基因 MA 相关的遗传风险因素的研究尚未取得成功。不过，部分研究表明，MO 和 MA 可能共享一些遗传基础，这或许可以解释它们在病因或病理生理上的相似性。
2. 分子基础：在偏头痛的神经血管理论中，降钙素基因相关肽（CGRP）起着关键作用。研究发现，MA 患者的 CGRP 水平在发作时高于 MO 患者，这为针对 CGRP（受体）的拮抗治疗提供了依据。垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）的相关研究显示，其与 MO 的关系更为密切。皮质扩散抑制（CSD）被认为在先兆发展中起重要作用，不仅 MA 与 CSD 相关，MO 也可能存在 “沉默 CSD”。此外，镁离子在偏头痛发病机制中也有一定作用，MA 患者的细胞内镁离子浓度可能更低。氧化应激同样是偏头痛发作的重要因素，MA 患者红细胞中的超氧化物歧化酶（SOD）活性更高。在血管疾病生物标志物方面，MA 患者的一些指标如纤维蛋白原、高敏 C 反应蛋白（hs - CRP）等水平更高，表明内皮激活在 MA 发展中可能起重要作用。同时，在血液学参数和炎症生物标志物方面，MA 和 MO 患者也存在差异。
3. 激素影响：偏头痛与女性性激素及其周期密切相关，但性激素对 MO 和 MA 的影响有所不同。经期相关偏头痛在 MO 患者中更为常见，而 MA 患者在围经期和经期发作的偏头痛多为无先兆型。在怀孕、哺乳和绝经等不同生理阶段，MO 和 MA 患者的偏头痛表现也有所差异。此外，外源性女性性激素对二者的影响也不同，如激素避孕药对 MA 患者的影响更为明显，会增加其偏头痛发作风险，而对 MO 患者影响较小。同时，性激素对先兆的调节机制尚不明确，临床前研究表明，雌激素和孕激素对 CSD 有影响，但与临床数据存在一定差异。
4. 流行病学和临床表现差异：从流行病学角度看，MO 在女性中的发病率明显高于男性，且发病年龄更早；而 MA 在性别分布上无明显差异，发病年龄相对较晚。在身体体重和饮食模式方面，MA 患者与 MO 患者也存在一些细微差异。此外，在偏头痛的临床表现上，单侧疼痛和畏光在 MA 患者中更为常见，而恶心在 MO 患者中更为典型，且 MA 患者头痛持续时间更长。
5. 神经影像学差异：在神经影像学方面，结构成像显示，MA 和 MO 患者在大脑结构和体积上存在差异，如 MA 患者的某些脑区皮质更厚，白质微观结构也有所不同，且 MA 患者出现白质高信号（WMHs）的风险更高。血管结构方面，MA 患者的基底动脉位移更大。在血管灌注方面，MA 和 MO 患者在发作期和间歇期的脑灌注变化存在差异。功能成像研究表明，MA 和 MO 患者的静息态功能连接模式不同，在受到刺激时大脑活动也存在差异。
6. 神经生理学差异：脑电图（EEG）研究发现，MA 和 MO 患者在静息态 EEG 和事件相关电位（ERP）方面存在差异。MA 患者在静息态下似乎存在更多的慢波和超同步化 α 节律活动，且对感觉刺激的皮质反应幅度更大。此外，在重复视觉刺激下，MA 患者的习惯化缺陷更为明显。
7. 治疗反应差异：目前，MA 和 MO 的急性和预防性治疗指南相似，但越来越多的证据表明，二者对治疗的反应可能存在差异。在针对先兆的治疗方面，尚无专门批准的药物，但一些药物如氯胺酮、硫酸镁等在初步研究中显示出一定效果。在急性治疗中，曲坦类药物对 MO 患者的疗效似乎优于 MA 患者。预防性治疗方面，一些药物如托吡酯、丙戊酸等在动物模型中可抑制 CSD，可能对 MA 患者更有益，但这一假设尚未在临床研究中得到系统验证。此外，新型预防性治疗药物如靶向 CGRP 或其受体的单克隆抗体（anti - CGRP mAbs），对 MA 患者的先兆频率影响尚不明确。
8. 风险和并发症差异：在风险和并发症方面，MA 被认为是主要心血管事件的重要独立风险因素，而 MO 与心血管疾病的关联存在争议。MA 患者发生心房颤动、卵圆孔未闭（PFO）等心血管疾病的风险更高，而 MO 患者发生动脉夹层的风险相对较高。此外，MA 患者出现永久性视觉症状的风险增加，且与一些激素相关疾病、神经系统疾病、前庭疾病、皮肤病和精神疾病的关联更为密切。

结论与展望

综上所述，MA 和 MO 在多个方面存在相似性和差异。尽管二者可能存在一些共同的遗传基础，但在发病机制、临床表现、治疗反应和并发症等方面的差异不容忽视。未来的研究应进一步深入探讨这些差异的潜在机制，开展更多多中心、大样本的研究，以明确 MO 和 MA 的关系，为制定更精准的治疗策略提供依据。同时，针对目前治疗中存在的问题，如缺乏专门针对先兆的治疗药物、预防性治疗效果的个体差异等，需要加强研究，以提高偏头痛的治疗水平，改善患者的生活质量。