编辑推荐：
为探究线粒体功能障碍与先天性出生缺陷的因果关系，上海交通大学医学院附属第九人民医院研究人员开展孟德尔随机化（MR）研究。发现部分线粒体蛋白与多种出生缺陷相关，这为揭示出生缺陷病因提供依据，助力后续干预研究。
在生命的奇妙旅程中，新生命的诞生本应是充满希望的开始，但先天性出生缺陷却如同隐藏在暗处的 “恶魔”，给无数家庭带来沉重打击。先天性出生缺陷指的是婴儿出生时就存在的结构或功能异常，这些异常会影响身体各个方面的功能，甚至导致长期残疾，是全球婴儿死亡和发病的主要原因之一 。常见的出生缺陷包括心脏畸形、神经管缺陷、唇腭裂、肢体缺陷和泌尿生殖系统缺陷等。尽管遗传和环境因素都被认为与出生缺陷风险有关，但确切病因仍未完全明确。
越来越多的研究表明，线粒体功能障碍可能在某些出生缺陷的发病机制中扮演重要角色。线粒体是细胞内的重要细胞器，在胚胎发育过程中，它参与调节能量代谢、细胞凋亡、钙稳态和细胞信号传导等关键过程。线粒体 DNA（mtDNA）或编码线粒体蛋白的核基因发生遗传突变，可能导致线粒体功能受损，进而增加先天性心脏病、神经管异常等发育缺陷的风险。以往的流行病学研究也发现线粒体功能障碍与出生缺陷之间存在关联，比如病例对照研究显示，母亲线粒体呼吸缺陷与胎儿神经管缺陷风险增加有关；先天性心脏病胎儿的胎盘组织中，电子传递链复合物的活性明显低于正常对照组。然而，这些观察性研究存在局限性，由于受到共同病因因素的混杂影响，很难确定线粒体功能障碍与出生缺陷之间的因果关系。例如，母亲的代谢状况（如肥胖、糖尿病和代谢综合征）、环境暴露（如饮酒、吸烟和某些药物）、潜在的遗传变异以及氧化应激等因素，都可能干扰研究结果的准确性，使得两者之间的因果关系难以理清。
为了更准确地探究线粒体蛋白与先天性出生缺陷之间的因果关系，减少传统观察性研究中的偏差，上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究人员开展了一项孟德尔随机化（MR）研究。孟德尔随机化利用基因变异作为工具变量，基于基因变异在受孕时随机分配，且不受环境和生活方式因素影响的特点，能够为因果推断提供更可靠的证据。该研究成果发表在《BMC Pregnancy and Childbirth》杂志上。
研究人员采用两样本孟德尔随机化方法评估线粒体相关蛋白与出生缺陷可能性之间的因果关系。研究数据来源于 FinnGen 研究联盟的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，包括先天性心脏畸形、神经系统畸形、耳部畸形、泌尿系统畸形、肢体畸形和唇腭裂等病例及相应对照，所有参与者均为欧洲血统 。同时，研究人员从大规模血浆蛋白质组全基因组关联研究中提取与线粒体相关蛋白的单核苷酸多态性（SNPs）数据。在选择工具变量时，研究人员进行了严格的质量控制，包括设置 P 值阈值、控制连锁不平衡（LD）以及排除回文 SNP 等 。
研究结果显示，在 66 种线粒体蛋白特征中，多种蛋白与先天性出生缺陷存在显著关联。通过逆方差加权（IVW）方法分析发现，丙酮酸脱氢酶激酶同工酶 1（PDK1）和 ATP 合酶 β 亚基（ATP5F1B）线粒体水平与先天性心脏畸形风险呈负相关；GrpE 蛋白同源物 1（GrpE protein homolog 1）线粒体与唇腭裂风险呈负相关；39S 核糖体蛋白 L14（MRPL14）线粒体与泌尿系统畸形呈正相关，而 GrpE 蛋白同源物 1 线粒体与泌尿系统畸形呈负相关 。此外，细胞色素 c 氧化酶亚基 4 同工型 2（Cytochrome c oxidase subunit 4 isoform 2）、SCO1 蛋白同源物（protein SCO1 homolog）、tRNA 假尿苷合酶 A（tRNA pseudouridine synthase A）线粒体与神经系统畸形呈正相关，而肽链释放因子 1 样（peptide chain release factor 1-like）线粒体与神经系统畸形呈负相关。细胞色素 c 氧化酶亚基 7A1（Cytochrome c oxidase subunit 7 A1）线粒体与耳部畸形呈正相关，同时它与肢体畸形风险也呈正相关，此外，ADP - 核糖焦磷酸酶（ADP - ribose pyrophosphatase）、卷曲螺旋 - 螺旋 - 卷曲螺旋 - 螺旋结构域蛋白 10（coiled - coil - helix - coiled - coil - helix domain - containing protein 10）、NFU1 铁硫簇支架同源物（NFU1 iron - sulfur cluster scaffold homolog）线粒体与肢体畸形风险呈正相关，NADH 脱氢酶 [泛醌] 铁硫蛋白 4（NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron - sulfur protein 4）线粒体与肢体畸形风险呈负相关 。在反向 MR 分析中，未发现先天性出生缺陷与任何线粒体蛋白存在明显关联，Egger 截距的多效性检验表明不存在多效性 。
研究结论表明，线粒体蛋白水平可能与先天性心脏、泌尿、神经系统、耳部和肢体畸形存在因果关系。这一发现突出了线粒体功能障碍在结构性出生缺陷发病机制中潜在的病因学作用。丙酮酸脱氢酶激酶同工酶 1 和 ATP 合酶 β 亚基线粒体水平降低与先天性心脏病风险降低相关，说明丙酮酸代谢和 ATP 生成过程的紊乱可能干扰心脏发育过程，导致心脏结构缺陷。39S 核糖体蛋白 L14 等线粒体翻译相关蛋白与泌尿系统和神经系统畸形的关联，提示线粒体翻译过程在器官发育中具有重要作用 。此外，线粒体介导的细胞凋亡调节因子与部分畸形风险的关系，也表明细胞凋亡异常可能参与出生缺陷的发生。
然而，该研究也存在一定局限性。尽管敏感性分析未发现明显多效性，但不能完全排除其作为潜在混杂因素的可能性。研究结果还可能受到人群分层和连锁不平衡的影响，样本量限制使得研究可能遗漏一些较小的因果效应，部分线粒体蛋白生物标志物的结果不明确。而且，两样本 MR 设计无法整合母亲健康状况、营养因素和环境暴露等重要协变量数据，这些因素可能在胚胎发育过程中与线粒体功能相互作用 。
总体而言，该研究利用创新的孟德尔随机化方法，为线粒体功能障碍在结构性出生缺陷发病机制中的作用提供了重要证据。未来需要进一步开展大规模功能研究，验证这些遗传推断结果，阐明潜在机制，为开发针对线粒体靶点的筛查生物标志物、预防措施和治疗策略提供依据，这对于降低全球先天性出生缺陷负担具有重要意义。
