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为解决肾上腺皮质癌（ACC）缺乏有效靶向治疗及 EZH2 抑制剂（EZH2i）临床疗效受限的问题，研究人员开展了 EZH2i 对肿瘤细胞脂质代谢、ROS 产生和抗氧化反应影响的研究。结果发现 EZH2i 诱导的抗氧化反应限制其疗效，联合铁死亡诱导剂可增强其抗癌活性，为肿瘤治疗提供新策略。
在癌症研究领域，肿瘤的治疗一直是一个棘手的难题。肾上腺皮质癌（ACC）作为一种罕见且侵袭性强的肿瘤，5 年生存率仅在 16% - 47% 之间。目前一线治疗药物米托坦虽能控制类固醇生成，但常因毒性大导致治疗中断，且联合细胞毒性化疗效果不佳。其他靶向治疗，如 IGF1R 单克隆抗体的临床试验也以失败告终 ，这使得 ACC 的有效治疗手段极为匮乏。
同时，表观遗传调控在癌症中的作用备受关注，EZH2 作为一种组蛋白甲基转移酶，在 ACC 中高度表达，与肿瘤增殖和患者预后不良相关。EZH2 抑制剂（EZH2i）的出现为癌症治疗带来了新希望，但在临床试验中，其治疗剂量的毒性限制了疗效。在这样的背景下，研究 EZH2i 对肿瘤细胞的作用机制，以及如何提高其治疗效果成为当务之急。
为此，来自意大利卡拉布里亚大学、瑞士苏黎世大学等多个研究机构的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为肿瘤治疗提供了新的方向。
研究人员采用了多种技术方法。在细胞实验方面，对多种细胞系进行培养，包括 ACC 细胞系（H295R 和 MUC - 1）、肝癌细胞系（HepG2）、三阴性乳腺癌细胞系（MDA - MB231）等 ，并使用多种抑制剂处理细胞，通过 MTT 法检测细胞活力，用脂质染色和脂质过氧化检测等技术观察细胞脂质代谢变化。在动物实验中，构建了 H295R 和 MDA - MB231 细胞的异种移植模型，用于评估药物对肿瘤生长的影响。此外，还运用 RNA 提取、逆转录和实时 PCR 技术检测基因表达，通过蛋白质免疫印迹法分析蛋白水平，利用代谢组学技术研究细胞代谢变化，运用生物信息学分析患者数据库等。
研究结果如下：
- ACC 细胞对 EZH2 抑制剂的脂质代谢响应：研究人员用 DZNep、GSK126、GSK343 和 tazemetostat（TAZ）等 EZH2i 处理 H295R 和 MUC - 1 细胞。结果显示，低剂量的 EZH2i 虽对细胞活力影响小，但能显著增加细胞内脂质含量，高剂量时才明显抑制细胞生长。这表明 EZH2i 会引发 ACC 细胞的脂质代谢改变，且这种改变与细胞活力变化相关。
- EZH2 抑制导致 ACC 细胞代谢重编程：以无效（5μM）和有效（25μM）降低细胞活力的 GSK126 剂量处理 H295R 细胞，研究脂质代谢基因表达。发现涉及脂质摄取、动员、合成、氧化及胆固醇代谢的相关基因均有显著变化，转录因子表达也相应改变。代谢组学分析进一步证实了脂质代谢的重构，同时发现细胞内 ROS 含量增加，但某些脂质过氧化产物减少，提示细胞启动了抗氧化反应。
- EZH2i 处理的细胞激活抗氧化反应以抵抗铁死亡：检测 H295R 细胞中谷胱甘肽（GSH）含量，发现 GSK126 能使其显著增加，同时相关合成基因和氨基酸转运体表达上调，GPX4 的 mRNA 和蛋白水平也升高。联合通路富集分析表明，EZH2i 处理主要改变了脂质代谢、谷胱甘肽代谢和铁死亡相关通路。在其他肿瘤细胞系中也观察到类似现象，且高表达的 EZH2、SLC7A11 与 ACC 患者生存率降低相关。
- EZH2 抑制使肿瘤细胞对铁死亡诱导剂敏感：研究人员将低剂量的 GSK126 与多种脂质代谢酶抑制剂联合处理细胞，发现只有 GSK126 与 orlistat、RSL3（GPX4 抑制剂和铁死亡诱导剂）联合才有显著协同抑制作用。通过检测脂质过氧化、观察细胞超微结构变化等，进一步证实 EZH2i 处理的细胞对铁死亡诱导剂更敏感。
- EZH2i 与铁死亡诱导剂联合是有效的抗癌治疗方法：在体外和体内实验中，TAZ 与 RSL3 联合对多种肿瘤细胞系和异种移植瘤均有显著抑制作用，能降低肿瘤重量和体积。在不同肿瘤类型的细胞系中，TAZ 均能增加 GPX4 和 SLC7A11 基因表达，联合 RSL3 可协同抑制细胞活力，这表明该联合治疗策略对多种肿瘤可能都有效。
研究结论与讨论部分指出，EZH2 在多种癌症中异常表达，EZH2i 临床效果不佳主要是因为其治疗剂量的毒性。本研究发现 EZH2i 会使 ACC 细胞脂肪酸和 ROS 含量增加，同时激活细胞抗氧化反应，高浓度的 EZH2i 虽能抑制细胞生长，但毒性大。而联合铁死亡诱导剂不仅能降低 EZH2i 的使用剂量，减少毒性，还能增强其抗癌活性，这种联合治疗策略为多种肿瘤的治疗提供了新的有效途径。此外，研究还发现 EZH2i 激活的抗氧化反应在多种肿瘤细胞中普遍存在，这进一步拓宽了该联合治疗策略的应用前景，有望在临床肿瘤治疗中发挥重要作用，为解决肿瘤治疗难题带来新的曙光。
