海马体输出对眶额叶皮质模式细胞形成的调控机制研究：打破传统认知的神经科学新发现

《Nature Neuroscience》：Hippocampal output suppresses orbitofrontal cortex schema cell formation

在认知地图与模式（schemas）形成机制不明的情况下，研究人员开展 “海马体（HC）与眶额叶皮质（OFC）如何相互作用” 的研究。他们发现，HC 主要输出区域失活后，OFC 模式细胞形成在学习新问题时加速，该研究成果发表在《Nature Neuroscience》上，为深入理解大脑认知功能的神经机制提供了重要依据，有助于推动神经科学领域的进一步发展。

　　

大脑如何构建认知地图并将其泛化为模式，从而指导我们在复杂多变的世界中做出适应性行为，一直是神经科学领域的重要谜题。海马体（Hippocampus，HC）和眶额叶皮质（Orbitofrontal Cortex，OFC）在这一过程中扮演着关键角色，但它们之间究竟如何相互作用，目前尚无定论。传统观点存在两种模型：一种认为 OFC 依赖 HC 创建的任务表征来提取关键行为特征，二者是串行关系；另一种则主张它们平行运作，各自构建代表不同类型信息的表征。这种不确定性促使科学家们深入探究，以揭示大脑认知奥秘，为理解人类学习、记忆及相关神经疾病提供理论基础。

美国国立药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse）的 Wenhui Zong、Jingfeng Zhou 等研究人员开展了相关研究。他们通过实验发现，在学习和问题转换过程中，抑制 HC 的主要输出区域 —— 腹侧下托（ventral subiculum，vSUB），对已建立问题中 OFC 模式细胞的普遍性和内容没有影响，但在学习新问题时，却能加速 OFC 模式细胞的形成。这一结论表明，HC 和 OFC 在提取定义认知地图和模式的不同特征时，更倾向于平行运作，而非简单的串行关系。该研究成果发表在《Nature Neuroscience》上，为深入理解大脑认知功能的神经机制提供了重要依据，有助于推动神经科学领域的进一步发展。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，采用光遗传学（optogenetics）技术，通过向 vSUB 注入携带 GtACR2 - FusionRed 构建体的腺相关病毒（AAV），并植入光纤，实现对 vSUB 神经元活动的精准控制；其次，利用单细胞记录技术，在大鼠执行气味序列任务时，记录 OFC 中的单细胞活动；最后，运用多种数据分析方法，如相关性分析、方差分析等，对记录的数据进行处理和解读。

研究结果如下：

• 腹侧下托失活不影响已建立问题中 OFC 模式细胞的普遍性和内容：研究人员训练大鼠完成气味序列任务，该任务基于标准的 “go or no - go” 气味辨别，气味线索按固定序列呈现，类似虚拟 “8” 字形迷宫。在大鼠熟练掌握任务后，植入电极记录 OFC 单细胞活动，并通过光遗传学技术抑制 vSUB 活动。结果发现，无论是控制组还是 vSUB 失活组，大鼠在两个迷宫中的辨别性能都很高，且启动试验的潜伏期存在差异，表明它们能利用序列预测奖励。进一步分析发现，近一半的记录单元存在两个迷宫的泛化表征，vSUB 失活对模式细胞的比例、分类性能以及泛化表征的内容均无显著影响。

• 腹侧下托失活促进 OFC 在学习新问题时模式细胞的形成：研究人员让大鼠学习两个新问题，新问题结构与原问题相同，但使用新的气味。将大鼠分为两组，一组在学习过程中接受 vSUB 失活处理，另一组作为对照。结果显示，两组大鼠在学习初期表现均有所下降，但随后都能快速学会准确辨别奖励位置。不过，失活组在非奖励位置停止响应的速度更快，且在试验启动速度上无法区分两个非奖励位置。在神经活动方面，vSUB 失活组的模式细胞比例在训练第 3 天显著高于对照组，且模式细胞的泛化活动强度更强，解码准确性更高。

研究结论和讨论部分指出，HC 输出在某些情况下会抑制 OFC 模式细胞在学习新问题时的出现，这一发现与传统的 HC 和 OFC 串行关系模型相悖，有力支持了二者平行运作的观点。这意味着 OFC 和 HC 在认知地图和模式形成过程中，各自发挥独特作用，提取不同特征信息。然而，该研究也存在一定局限性，例如未区分 HC 不同部分的贡献，实验采用化学感觉模态，结果可能受信息类型影响等。尽管如此，这项研究为理解大脑认知功能的神经机制开辟了新路径，有助于进一步探索学习、记忆的本质，为相关神经疾病的研究和治疗提供理论支撑，在神经科学领域具有重要意义。