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在癌症免疫治疗中，定量系统药理学（QSP）模型虽能洞察细胞动态和药物作用，但无法从机制上预测患者生存。研究人员开展将 QSP 模型虚拟患者与真实临床试验患者关联的研究，成功预测生存结局，为抗癌药物研发提供新方法，意义重大。
在癌症研究的领域中，精准预测患者的生存情况一直是科学家们不懈追求的目标。定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology，QSP）模型作为一种新兴的研究工具，能够从机制层面揭示细胞动力学和药物效果，为理解癌症发生发展及药物作用机制提供了独特视角。然而，它却存在一个关键的局限性 —— 难以从机制上预测患者的生存情况，这在很大程度上限制了其在抗癌药物研发中的应用。毕竟，准确预测患者的生存，对于评估药物疗效、制定治疗方案以及开发新的抗癌药物都至关重要。
为了解决这一难题，来自哈佛大学 T.H. Chan 公共卫生学院和基因泰克公司（Genentech Inc.）的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们致力于将 QSP 模型中的虚拟患者与真实临床试验中的患者建立联系，试图利用这种关联来预测患者的生存结局。该研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，为癌症研究领域带来了新的曙光。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，他们收集了 5 项非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）中阿替利珠单抗（atezolizumab）临床试验的数据，共计 1641 名患者。同时，利用 QSP 模型模拟生成了 8347 名虚拟患者。接着，通过比较肿瘤大小曲线，以均方误差（Mean Squared Error，MSE）最小化为原则，将真实患者与虚拟患者进行匹配，为虚拟患者赋予生存和删失标签。然后，从 QSP 模型的动态时间序列中提取 180 个特征，以此作为生存模型的协变量。最后，使用 Cox 比例风险模型和对数正态加速失效时间模型对数据进行分析。
研究结果主要如下：
- Cox 模型：对从动态时间序列导出的每个特征进行单变量 Cox 模型拟合。结果发现，排名靠前的特征主要来自肿瘤体积（T）、总细胞毒性死亡（Cyde）和肿瘤抗原（Ag）这三个时间序列。其中，治疗期间肿瘤曲线最小最大值变化率的特征最为显著，其危险比为 1.49，意味着肿瘤生长速率越高，患者的死亡风险越大。同时，免疫细胞信号相关特征虽然与肿瘤动力学没有直接联系，但在单变量设置中也显示出与生存的显著关联，这表明它们在多变量模型中对预测生存具有补充作用。
- 参数模型：对数正态模型在阿替利珠单抗测试数据上的预测结果与 Kaplan-Meier 曲线有较好的一致性，不过在后期由于测试数据的生存删失和样本量较小等原因，两者出现了一定程度的偏差。在对不同治疗组的预测中，该模型显示出联合治疗（阿替利珠单抗 + 化疗）相较于化疗单药治疗的优势。并且，该模型预测联合治疗对比化疗单药治疗的风险比（Hazard Ratio，HR）为 0.70（95% 预测区间 [PI] 0.55 - 0.86），与 IMpower130 试验中观察到的 HR 0.79（95% PI 0.64 - 0.98）相符。
在研究结论和讨论部分，该研究表明通过将临床患者与 QSP 模型模拟的虚拟患者进行匹配，可以为虚拟患者赋予生存和删失的弱监督标签。利用这些标签，仅基于 QSP 协变量就能训练出可推广到不同治疗组的生存模型，且模型预测的治疗效果与临床试验观察结果一致。这一成果意义非凡，它使得研究人员能够仅训练一次模型，就将其应用于不同的临床场景，大大提高了研究效率和预测的准确性。不过，研究也存在一定的局限性，比如研究中的虚拟患者需要至少有一次基线后肿瘤大小测量才能进行匹配，这可能会导致较短生存时间被截断。未来的研究可以考虑纳入仅有一次肿瘤测量的患者，同时结合其他模型协变量进行分层分析，以减少偏差，提高研究结果的精度。此外，研究人员还可以探索更全面的患者匹配方法，如纳入免疫标记物（如 PD - L1 表达）等，进一步提升模型的稳健性和预测能力。
总的来说，这项研究为癌症患者生存预测提供了新的方法和思路，为精准肿瘤学的发展奠定了坚实的基础，有望在未来的抗癌药物研发和临床治疗决策中发挥重要作用。
