机器学习驱动虚拟筛选与分子动力学模拟整合研究：靶向PARP1的抗前列腺癌新型植物化学抑制剂发现

本研究针对前列腺癌治疗中PARP1抑制剂的开发难题，通过机器学习模型筛选9510种植物化学物质，结合分子对接和100 ns分子动力学模拟，鉴定出ZINC14584870等3种高亲和力PARP1抑制剂。其结合自由能达-20.38 kcal/mol，RMSD稳定在0.2 nm以下，毒性预测显示LD50>1500 mg/kg，为精准治疗BRCA突变型前列腺癌提供了新候选药物。

　　前列腺癌（PC）作为男性第二大常见恶性肿瘤，每年导致超过35万人死亡，其治疗面临重大挑战。PARP1（Poly(ADP-ribose) polymerase 1）作为DNA损伤修复的关键酶，在BRCA突变肿瘤中产生"合成致死"效应，已成为精准治疗的重要靶点。然而现有PARP1抑制剂如Olaparib存在耐药性问题，亟需开发新型抑制剂。沙特阿拉伯国王大学的研究团队通过整合机器学习与分子模拟技术，从植物源化合物中发现了具有临床应用潜力的新型PARP1抑制剂，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用四大关键技术：1）基于BindingDB和DUD-E数据库构建含6917个化合物的训练集（4046个活性/2871个诱饵）；2）运用随机森林（RF）模型筛选ZINC数据库9510种植物化学物质（准确率0.9489，AUC=0.9846）；3）AutoDock Vina分子对接筛选出40个符合Lipinski规则的候选化合物；4）100 ns分子动力学（MD）模拟结合MM-PBSA能量分析验证结合稳定性。

研究结果显示：在机器学习筛选阶段，RF模型表现最优（特异性0.9171），从9510种化合物中初筛出181个活性分子，经Lipinski规则筛选获得40个候选。分子对接发现ZINC43120769、ZINC40934164和ZINC14584870结合能分别为-10.8、-10.2和-9.9 kcal/mol，均与关键催化残基Arg878/Ser904形成氢键。MD模拟表明ZINC14584870复合物最稳定（RMSD<0.2 nm），其RMSF值（0.45 nm）显著低于apo蛋白（0.67 nm）。MM-PBSA分析显示ZINC43120769和ZINC14584870结合自由能分别达-21.83和-20.38 kcal/mol，主要贡献来自范德华力（ΔEvdw -30.42/-34.32 kcal/mol）。毒性预测显示三者均无肝毒性/致癌性，其中ZINC14584870属WHO V类（LD₅₀ 1500 mg/kg）。

在化学多样性分析中，候选化合物与已上市PARP1抑制剂结构相似度（Tanimoto系数）为0.35-0.68，分子量（436.46-476 Da）和LogP（约4）符合药物标准。特别是ZINC14584870（黄酮类）与Talazoparib结构相似，能形成7个氢键网络，其结合模式与临床药物Olaparib高度相似。

该研究通过多学科技术整合，首次系统评估了植物源PARP1抑制剂的治疗潜力。发现的候选化合物不仅具有优于现有药物的结合稳定性（RMSD降低42%），其植物来源特性还可能改善药物安全性。这项研究为BRCA突变型前列腺癌的精准治疗提供了新选择，同时建立了可推广的"AI虚拟筛选-MD验证"药物开发范式。未来需通过体外实验验证这些化合物的实际抑制效果，并探索其与现有疗法的协同作用机制。