非侵入性产前检测（NIPT）联合多组学技术在印记基因相关染色体异常早期筛查中的临床价值研究

编辑推荐：针对印记基因相关染色体异常产前筛查难题，广东妇女儿童医院团队通过NIPT联合CMA/CNV-seq、MS-MLPA和FISH技术，对9例孕妇进行回顾性研究，发现6例胎儿存在15q11-q13重复综合征（3例）、7号染色体嵌合三体（2例）和Temple综合征（1例），证实多技术联用可提升无表型或迟发型印记疾病的检出率，为产前遗传咨询提供新策略。

　　在生命孕育的奇妙旅程中，染色体异常如同潜伏的暗礁，可能对胎儿发育造成深远影响。其中，印记基因相关染色体异常因其独特的表观遗传调控机制，常导致Angelman综合征、Prader-Willi综合征等神经发育障碍。这些疾病在产前超声检查中往往难以察觉，而传统血清学筛查的检出率有限。随着非侵入性产前检测（NIPT）技术的普及，临床医生们发现了一个新挑战：如何准确解读NIPT提示的罕见染色体异常（RCAs）和微缺失/微重复综合征（MMSs），特别是涉及6、7、11、14、15和20号等含印记基因染色体的异常？这些异常可能通过"三体拯救"机制导致单亲二倍体（UPD），进而引发印记疾病。

广东妇女儿童医院医学遗传中心的Peng Haishan、Wang Dongmei等研究人员开展了一项开创性研究，通过整合多组学技术，系统评估了NIPT在印记基因相关染色体异常筛查中的临床价值。研究团队对2019-2023年间69,605例孕妇中筛查出的9例特殊病例（平均年龄31.4岁，孕周12-20周）进行深入分析，所有病例均接受遗传咨询并通过羊水样本进行核型分析、CNV-seq、CMA、FISH或MS-MLPA检测，同时追踪妊娠结局至产后1年。

研究采用半导体测序平台（JingXin BioelectronSeq 4000）进行NIPT检测，通过改良的z-score算法（|z|≥3判定为异常）识别染色体拷贝数变异。确诊阶段运用四大核心技术：核型分析（G显带技术）、CNV-seq（基于NextSeq CN500平台）、CMA（Affymetrix CytoScan 750K芯片）和MS-MLPA（ME028试剂盒），其中MS-MLPA可同步检测15q11区域甲基化状态和拷贝数变化。FISH采用Abbott探针组合（D15Z1/D16Z3/D15S11）验证特定区域扩增。

研究结果揭示三个重要发现：

1. 15q11-q13重复综合征的异质性
   病例P1-P3均检出15q11-q13重复，但分子机制各异：P1为母源嵌合重复（arr(15)x3[55%]），伴室间隔缺损超声表现；P2为母源等臂染色体导致的四倍体重复（arr[GRCh37]15q11.2q13.1x4）；P3为父源间质重复（nuc ish(D15S11x3)[100]）。值得注意的是，两例母源重复家庭选择终止妊娠，而父源重复的P3新生儿随访1年发育正常，印证了母源重复临床表型更严重的规律。

2. 7号染色体嵌合三体的临床决策困境
   病例P5（arr(7)x3[10%]）和P6（arr(7)x3[11%]）均检出低比例7号染色体嵌合，尽管超声未发现异常，但考虑到潜在UPD7导致Silver-Russell综合征风险，两家系均选择终止妊娠。这反映了当前对嵌合三体7预后判断的临床不确定性。

3. Temple综合征的产前诊断突破
   病例P7通过NIPT提示14号染色体重复（z=5.775），CMA却检出14q11.2-q32.33两段母源纯合区域（共50.3Mb），符合Temple综合征诊断。该病例生动展示了"三体拯救"导致UPD14的分子机制，患儿出生后呈现小于胎龄儿（1.78kg）、喂养困难等典型表现，为罕见印记疾病的产前识别提供了范本。

其余3例（P4、P8、P9）检出非印记区的杂合性缺失（AOH），随访显示正常发育，印证了精准定位异常区域对预后评估的关键作用。

这项研究的重要价值在于构建了NIPT阳性病例的标准化分析路径：当检出含印记基因染色体的异常时，需通过CMA明确拷贝数变化，MS-MLPA确定亲本来源，结合超声表型进行综合判断。特别是发现15q11-q13重复时，母源重复应警惕Angelman综合征样表型，而父源重复可能表型轻微；对7号染色体嵌合三体，需充分考虑Silver-Russell综合征风险；14号染色体异常需排查Temple综合征可能。

该成果为临床处理NIPT扩展性筛查结果提供了重要循证依据，推动产前诊断从单纯的染色体数量检测迈向整合拷贝数、甲基化和亲源分析的精准医学时代。未来需要更大样本研究来完善各印记疾病的表型-基因型关联，优化遗传咨询策略。广东团队建立的这套多技术联用方案，有望成为筛查印记相关疾病的金标准，帮助更多家庭做出明智的生育选择。