《Scientific Reports》：Ameliorating effect of the aldose reductase inhibitor 1-Acetyl-5-phenyl-1 H-pyrrol-3-ylacetate on galactose-induced cataract
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糖尿病性白内障严重威胁患者视力，手术治疗存在并发症风险。吉林大学研究人员开展 1 - 乙酰 - 5 - 苯基 - 1H- 吡咯 - 3 - 乙酸酯（APPA）对半乳糖诱导白内障作用的研究，发现 APPA 可缓解白内障，或为潜在治疗药物，对该病防治意义重大。
在全球老龄化加速的当下，白内障已成为世界范围内导致视力受损的主要原因之一，而糖尿病性白内障作为白内障的主要类型，更是糖尿病患者最早出现的眼部并发症之一，严重时可致患者视力严重下降甚至失明。随着全球糖尿病患者数量持续攀升，糖尿病性白内障的发病率也在不断上升。目前，手术是治疗白内障的主要手段，但手术存在诸多并发症风险，不仅会增加患者痛苦，还会加重医疗负担。因此，寻找能够延缓糖尿病性白内障发病的策略至关重要。
为了解决这一难题，吉林大学的研究人员开展了关于 1 - 乙酰 - 5 - 苯基 - 1H- 吡咯 - 3 - 乙酸酯（APPA）对半乳糖诱导的白内障影响的研究。他们发现，APPA 在体外实验中能够提高抗氧化酶活性、恢复线粒体稳态，进而减少高半乳糖条件下晶状体上皮细胞（LECs）的凋亡；在体内实验中，APPA 有效延缓了半乳糖诱导的大鼠白内障发展。这一研究成果表明，APPA 可能是一种潜在的延缓糖尿病性白内障发展的药物，为糖尿病性白内障的治疗提供了新的方向，发表于《Scientific Reports》。
研究人员在此次研究中主要运用了细胞实验、动物实验、免疫组化以及 qRT-PCR 等关键技术方法。细胞实验使用人晶状体上皮细胞系 SRA01/04，动物实验以 Wistar 大鼠为模型。免疫组化用于检测相关蛋白的表达，qRT-PCR 则用于评估基因表达水平 。
研究结果如下：
- APPA 抑制细胞凋亡和逆转 ROS 变化：不同浓度 APPA 对细胞活力影响不同，高浓度半乳糖抑制细胞活性，APPA 可恢复。APPA 和苄达赖氨酸（bendazaclysine）均能减弱半乳糖诱导的细胞凋亡率上升，APPA 效果更显著。同时，APPA 和 bendazaclysine 可逆转半乳糖对细胞内活性氧（ROS）含量的影响，APPA 作用更明显。这是通过细胞活力检测、流式细胞术、蛋白质免疫印迹以及 ROS 含量检测等实验得出的结论。
- APPA 恢复细胞抗氧化能力：半乳糖会使细胞内丙二醛（MDA）含量增加，过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）活性降低；APPA 预处理可显著降低 MDA 含量，提高 CAT 和 SOD 活性，而 bendazaclysine 对后两者无影响。通过检测 MDA 含量、CAT 和 SOD 活性及相关基因表达得出此结论。
- APPA 逆转线粒体功能障碍：半乳糖使线粒体形态碎片化、膜电位（MMP）增加、ATP 产量减少，APPA 可抑制这些变化，还能调节线粒体融合、分裂和生物合成相关蛋白表达。借助线粒体染色、MMP 检测、ATP 含量测定以及相关蛋白和基因表达检测得到该结果。
- APPA 通过 SIRT1-PGC1α通路调节线粒体稳态：高半乳糖环境抑制 SIRT1-PGC1α信号通路，APPA 可恢复相关蛋白表达并促进 PGC1α核转位。使用 SIRT1 抑制剂 EX-527 实验表明，抑制该信号通路会影响 APPA 对线粒体稳态的调节和抗凋亡作用。通过检测相关蛋白表达和核转位情况得出此结论。
- 动物实验验证：动物实验证实 DMSO 和 APPA 作为滴眼液安全。APPA 滴眼液治疗可显著减轻大鼠晶状体混浊，效果优于 bendazaclysine，还能调节相关蛋白表达、抗氧化酶活性和 MDA 含量。通过组织病理学检查、晶状体观察、免疫组化以及相关指标检测得出该结论。
研究结论和讨论部分指出，APPA 不仅是醛糖还原酶（ALR2）抑制剂，还能调节 SIRT1-PGC1α信号通路。体外和体内实验均表明，APPA 比 bendazaclysine 更能有效缓解高半乳糖诱导的 LECs 氧化应激和凋亡，减轻半乳糖诱导的白内障发展。其作用机制具有多效性，不仅抑制 ALR2 活性，还增强抗氧化酶活性、恢复线粒体稳态。这一研究凸显了药物协同作用在糖尿病性白内障防治中的巨大潜力，为后续研究和临床应用提供了重要理论依据。未来，研究人员计划对 APPA 进行全面安全性评估，包括药代动力学、毒代动力学、遗传毒性、致癌性和溶血毒性等，为其进入临床试验奠定基础。
