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本文是一篇关于肿瘤坏死因子受体相关因子 2（TRAF2）的综述。TRAF2 在生理和病理过程中意义重大，它参与调控细胞存活、免疫反应等。在癌症方面，TRAF2 多充当促癌角色，靶向它或相关信号通路有望成为抗癌新策略，值得关注。
TRAF2 的结构与功能
1. TRAF2 的结构特征与构象动力学
肿瘤坏死因子受体相关因子 2（TRAF2）是一种 56kDa 的三聚体蛋白，由球状的 C 末端部分（TRAF-C）和包含三个长 α 螺旋的延伸卷曲螺旋部分（TRAF-N）组成，二者形成 “TRAF 结构域” 。TRAF-N 呈典型的细长、粘性卷曲螺旋状，TRAF-C 亚基具有 β- 三明治基序和两个单体 - 单体界面。这些界面的相互作用表现出动态行为，影响蛋白质表面形状和受体肽结合。分子动力学模拟表明，卷曲螺旋部分对 C 末端动力学有显著影响，体现了结构域间的通信，这对受体和配体识别及相互作用调节至关重要。
2. TRAF2 信号通路概述
TRAF2 是 TNF-α 信号的主要介导者，在 TNFR1 和 TNFR2 下游发挥作用，激活核因子 κB（NF-κB）这一炎症分子的主要转录因子，同时激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），如 c-Jun N 末端激酶（JNKs），抑制细胞凋亡，促进细胞存活和炎症反应。TRAF2 还通过对许多底物的泛素化来控制关键细胞过程，调节其稳定性和功能，并且自身也是泛素化 / 去泛素化的靶标，这决定了细胞的生死命运 。
3. TRAF2 介导的 TNFR1 和 TNFR2 信号通路
TNFR1 参与先天和适应性免疫反应、炎症、细胞凋亡和坏死性凋亡。TNF-α 以膜结合（mTNF-α）或可溶性（sTNF-α）形式激活 TNFR1，引发 TNFR1 三聚化和复合物 I 的组装，复合物 I 招募 RIPK1 和 TRADD，随后招募泛素连接酶 cIAP1 和 cIAP2，稳定 RIPK1 。RIPK1 进而招募 TAB1/2 和 MAP3K，激活 TAK1，TAK1 激活 NF-κB、p38、AP-1 和 JNK 信号通路，促进炎症、细胞存活和增殖，还激活 NIK，启动替代 NF-κB 途径。当 TNFR1 未被刺激时，cIAP-TRAF2 复合物抑制替代 NF-κB 途径。若复合物 I 组装失败，会形成复合物 II，介导 TNF-α 诱导的细胞凋亡。TRAF2 可防止过度凋亡，若 caspase 活性不足，则会形成另一种复合物 II，导致坏死性凋亡。TNFR2 主要在免疫细胞中表达，缺乏死亡结构域（DD），具有抗炎、神经保护和促进髓鞘再生的功能。TNF-α 激活 TNFR2 后，TNFR2 与 TRAF2-cIAP1-cIAP2 复合物弱结合，激活非经典 NF-κB 信号通路，同时通过与酪氨酸激酶 Etk/Bmx 和 VEGFR2 形成复合物，激活 PI3K/Akt 通路和下游 STAT5 信号，促进细胞存活和增殖。
4. TRADD-TRAF2 相互作用的作用
TRADD 在 TNF 信号传导中起关键作用，它将 TRAF2 连接到 TNFR1，并招募 RIPK 和 FADD。TRAF2 与 TRADD 的高亲和力相互作用确保了 TNFR1 依赖的 NF-κB 和 JNK 激活，抑制细胞凋亡并引发炎症反应。相反，当 NF-κB 激活受抑制时，TRADD 与 FADD 结合触发细胞凋亡级联反应。TRADD 还与 RIPK3 结合并促进其激活，引发 TNF 介导的坏死性凋亡信号转导。此外，TRADD 抑制 TRAF2/cIAP1/cIAP2 对自噬介质 beclin 1 的泛素化，从而减少自噬。
5. TRAF2 对 Wnt-β-catenin 信号通路的调节
TRAF2 调节经典 Wnt-β-catenin 信号通路。Wnt 刺激其 G 蛋白偶联受体 Frizzled（FZD），招募支架蛋白 Disheveled（DVL），导致 β-catenin 在细胞质中积累并转移到细胞核，激活转录因子 TCF（T 细胞因子）/ 淋巴增强因子（LEF），驱动 Wnt 靶基因转录。其中一条 Wnt 触发的途径涉及激酶 TNIK（TRAF2 和 Nck 相互作用激酶），TNIK 与 TRAF2 和 β-catenin 相互作用，结合、磷酸化并激活 TCF4 。此外，TRAF2 还调节非经典 Wnt 信号通路，对 Wnt5a 驱动的炎症细胞因子分泌至关重要。
TRAF2 的生理功能
1. TRAF2 在内质网应激诱导的自噬、细胞死亡和上皮屏障稳态中的作用
TRAF2 在内质网应激（ER stress）途径中与应激传感器肌醇需求酶 1（IRE1）相互作用，激活 JNK 信号。它既可以防止过度内质网应激触发的细胞凋亡，也可以通过 IRE1 诱导细胞死亡，激活 caspase-12。此外，TRAF2 促进自噬，包括心肌细胞中的线粒体自噬，这对缺血再灌注损伤期间的细胞保护至关重要。TRAF2 通过调节活性氧（ROS）产生、JNK 信号和自噬来维持上皮屏障完整性，下调 TRAF2 可增强 E-cadherin 表达，维持上皮极性并加强上皮屏障。
2. TRAF2 在炎症和免疫系统细胞中的作用
TRAF2 在维持免疫系统稳态方面发挥关键作用，调节巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、T 细胞、B 细胞、调节性 T 细胞（Tregs）、Th17 细胞、树突状细胞（DCs）和间充质干细胞（MSCs）等免疫细胞的激活、增殖和分化 。例如，cIAP1 降解 TRAF2 是单核细胞分化为活性巨噬细胞所必需的，而 TRAF2 通过 TNFR1/2 的信号传导促进巨噬细胞的炎症和存活途径。TRAF2 还支持 I 型干扰素（IFN）的表达，对感染防御至关重要，同时调节 Tregs 和 Th17 细胞的平衡，影响 MSCs 的免疫抑制功能和 B 细胞的激活。
TRAF2 在癌症中的作用
1. TRAF2 在癌症中的表达
TRAF2 被确定为一种在癌症中频繁突变的癌基因，是多种癌症恶性表型、锚定非依赖性生长以及对化疗和放疗耐药的负性预后因素。在某些癌症中，抑制 TRAF2 会导致 NF-κB 下调和细胞凋亡。不过，在套细胞淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中，TRAF2 的失活突变会增加替代 NF-κB 途径的激活。
2. TRAF2 对癌细胞和免疫抑制性肿瘤微环境形成的影响
TNF 及其受体是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分。TNFR2 在癌细胞和其他 TME 细胞成分中经常过表达，TRAF2 的过表达抑制癌细胞凋亡，促进血管生成、肿瘤发生和肿瘤进展。TRAF2 激活 NF-κB，持续激活的 NF-κB 触发促炎细胞因子的产生，促进癌细胞存活和进展，抑制抗肿瘤免疫，形成免疫抑制性 TME。此外，TRAF2 似乎通过驱动上皮 - 间质转化（EMT）促进恶性转化，还能帮助癌细胞适应内质网应激，增强对化疗药物的抗性，促进免疫逃逸。
3. TRAF2 在特定癌症中的作用
在多种癌症中，TRAF2 都发挥着重要作用。在胃癌细胞系中，TRAF2 沉默会抑制细胞增殖、迁移和侵袭；在肝细胞癌（HCC）中，USP24 使 TRAF2 去泛素化并稳定，促进细胞增殖和转移，TRAF2 还参与调节免疫逃逸、细胞代谢和对化疗的抗性；在非小细胞肺癌（NSCLC）中，TRAF2 赋予癌细胞对 TNF 介导的细胞凋亡和多种疗法的抗性；在卵巢癌中，UCHL3 稳定 TRAF2，激活 NF-κB 信号，促进肿瘤发生；在鼻咽癌中，TRAF2 过表达与放疗抗性相关；在结直肠癌中，TRAF2 稳定 β-catenin-TNIK-TCF4 复合物，驱动肿瘤发展，并在低氧条件下促进 EMT；在乳腺癌中，TRAF2 上调促进肿瘤细胞迁移和骨转移，增强对细胞脱离诱导的凋亡（anoikis）的抗性，可能促进 Th17 细胞分化；在前列腺癌中，TRAF2 参与 PI3K/Akt 通路激活，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖、迁移和侵袭；在黑色素瘤中，TRAF2 维持 IL-17 的下游信号，增加癌细胞侵袭性；在透明细胞肾细胞癌中，TRAF2 促进 M2 巨噬细胞极化和肿瘤浸润，辅助癌症进展和血管生成；在 B 细胞淋巴瘤和白血病中，抑制 TRAF2 可能提高对化疗的反应。
靶向 TRAF2 或其相互作用分子的治疗策略
由于 TRAF2 的促癌作用，调节其表达或活性成为有前景的癌症治疗靶点。研究人员正在探索天然和合成分子来直接靶向 TRAF2 或其相互作用伙伴。例如，在 IFNγ 抗性黑色素瘤细胞中，联合抑制 TRAF2 和 cIAP1 可增强免疫治疗效果；抗 TNFR2 抗体如 BI-1808 和 APX601 可调节肿瘤微环境中的免疫细胞；Eriodictyol 可诱导肿瘤细胞凋亡并减少肺转移。此外，还有多种化合物如 Liquidambaric acid（LDA）、TNIK 抑制剂等，通过干扰 TRAF2 相关信号通路，展现出潜在的抗癌活性。
未来药物设计
抑制 TRAF2 有望降低癌症侵袭性、克服免疫逃逸并解决对传统疗法的抗性，尤其是与化疗、放疗或免疫疗法联合使用时。未来药物设计可从探索 TRAF2 的结构和动态特征入手，其与其他蛋白的不同亲和力、不均匀的球状表面以及单体 - 三聚体平衡等特性，都为开发针对性药物提供了潜在靶点。虽然目前对其生化和药理特性了解有限，但这些发现表明 TRAF2 是未来癌症治疗策略中一个有潜力且值得深入探索的靶点。
结论
TRAF2 是一个关键的信号枢纽，参与调节 TNFR1 和 TNFR2 下游的多条信号通路，影响细胞存活、凋亡、炎症、免疫调节和癌症进展。在癌症中，TRAF2 通过激活 NF-κB 驱动炎症、血管生成和免疫抑制性肿瘤微环境的形成，还促进肿瘤进展和对治疗的抗性。研究 TRAF2 对理解肿瘤信号传导和肿瘤微环境中的相互作用至关重要。尽管靶向 TRAF2 具有挑战性，但现有研究显示出一定的前景，结合多种治疗策略可能为癌症治疗带来新的突破，不过还需要进一步的结构研究来优化治疗方法。
