癌症免疫疗法的曙光：突破肿瘤治疗瓶颈的创新策略与未来展望

《Nature Biotechnology》：Spotlight on cancer immunotherapies

本期聚焦癌症免疫疗法面临的疗效与生产挑战，研究人员通过探索免疫检查点抑制剂(ICIs)、癌症疫苗和CAR-T细胞疗法的联合策略，结合高通量测序、单细胞技术及机器学习模型，揭示了克服肿瘤异质性、免疫抑制微环境(TME)和耐药性的新路径。多项临床试验证实，个性化新抗原mRNA疫苗与双靶点CAR-T技术显著提升胰腺癌、黑色素瘤等患者的无进展生存期，为实体瘤治疗开辟了新方向。这些突破性进展标志着个性化癌症医学时代的到来，其核心价值在于通过多组学技术优化免疫应答，降低治疗成本，推动"冷肿瘤"向"热肿瘤"转化。

　　

癌症治疗领域正经历着前所未有的变革。传统化疗和放疗虽能直接杀伤肿瘤细胞，却像无差别轰炸般损伤健康组织，且对转移性肿瘤往往束手无策。在此背景下，调动人体自身免疫系统精准攻击癌细胞的免疫疗法应运而生，成为攻克癌症的新希望。然而这条探索之路布满荆棘——肿瘤细胞通过异质性伪装、构建免疫抑制微环境(TME)等机制逃避免疫监视；现有疗法对"冷肿瘤"(免疫细胞浸润不足)效果有限；动辄数十万美元的CAR-T细胞制造成本更将多数患者拒之门外。这些瓶颈严重制约着免疫疗法的临床转化，亟需系统性解决方案。

《Nature Biotechnology》最新聚焦专题汇集了该领域前沿突破。多国研究团队通过交叉学科协作，在三个关键方向取得进展：针对免疫检查点抑制剂(ICIs)耐药问题，采用空间转录组学解析肿瘤-免疫互作图谱，开发出抗PD-1与抗CTLA-4联合用药策略；在癌症疫苗领域，基于KRAS突变新抗原的淋巴结靶向肽疫苗使胰腺癌患者无复发生存期延长；CAR-T技术则通过双价串联CAR设计克服实体瘤异质性，结合溶瘤病毒重塑TME显著提升疗效。这些创新不仅拓展了治疗适应症，更通过健康供体来源的"现货型"CAR-NK细胞技术大幅降低成本。

关键技术方法包括：1)采用单细胞RNA测序解析TME细胞亚群特征；2)机器学习模型预测肿瘤新抗原；3)脂质纳米颗粒递送mRNA疫苗；4)CRISPR筛选关键免疫逃逸基因；5)临床队列来自胰腺导管腺癌(PDAC)和黑色素瘤患者。

??免疫检查点抑制剂的进化??
通过分析90余种FDA批准的ICI疗法，发现靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路可诱导持久应答，但获得性耐药普遍存在。空间转录组学揭示肿瘤边缘区CD8⁺T细胞耗竭是耐药关键机制。联合用药策略使晚期黑色素瘤患者五年生存率提升至50%，高通量筛选平台正加速新一代LAG-3/TIM-3抑制剂的开发。

??癌症疫苗的新纪元??
突破性进展来自两项胰腺癌疫苗试验：mRNA-脂质复合体疫苗靶向个体化新抗原，使术后患者中位无病生存期延长8个月；而针对KRAS^G12D突变的肽疫苗通过淋巴结靶向递送，激活多克隆T细胞应答。Merck/Moderna启动的mRNA-4157三期试验将验证该技术在非小细胞肺癌(NSCLC)中的普适性。

??CAR-T技术的跨界突破??
CAR-T在血液肿瘤成功基础上，通过"双靶点锁定"策略攻克实体瘤异质性难题。局部注射CAR-T细胞联合溶瘤病毒可重塑TME，使卵巢癌模型完全缓解率达70%。革命性进展是Carisma公司开发的CAR-单核细胞疗法，其穿透纤维化肿瘤能力是传统CAR-T的3倍，已在HER2⁺实体瘤中显示安全性。

??制造工艺的革命??
健康供体来源的通用型CAR-NK细胞将生产成本降低80%，基因编辑技术敲除TCR和HLA-I基因避免移植物抗宿主病(GvHD)。更前沿的体内CAR生成技术通过腺相关病毒(AAV)递送，在小鼠模型成功制造功能性CAR-T细胞。

这些研究共同构建了癌症免疫治疗的创新框架：通过多组学技术解码肿瘤-免疫互作网络，开发精准组合疗法；创新递送系统突破生物屏障；工程化改造拓宽免疫细胞武器库。其科学价值在于首次系统阐释了TME动态演变规律，临床意义则是为"不可成药"靶点提供全新干预策略。随着溶瘤病毒联合疗法、时空组学分析等新技术成熟，未来五年或将见证更多突破性疗法问世，最终实现"精准免疫治疗"的愿景。