综述：癌症中致癌基因融合的生物学与治疗

这篇综述系统阐述了致癌基因融合（Oncogenic gene fusions）在多种癌症中的驱动机制、检测方法及靶向治疗进展，重点聚焦酪氨酸激酶信号通路（RTK）相关融合事件。文章强调通过下一代测序（NGS）和传统技术（FISH/IHC）实现精准诊断，并汇总了针对ALK/ROS1/NTRK等融合的FDA批准药物及临床试验数据，为罕见融合患者的个体化治疗提供循证依据。

　　

致癌基因融合的形成与功能
基因融合是染色体断裂后错误修复导致的杂交基因，其形成机制复杂多样：包括染色体易位（如BCR-ABL）、插入缺失（如ATG7-RAF1）、串联重复（如FGFR3-TACC3）等。这些事件产生的嵌合蛋白可通过两种主要途径驱动癌变：一是强启动子驱动的原癌基因过表达（如TRABD-DDR2），二是直接激活受体酪氨酸激酶（RTK）信号。例如NRG1融合蛋白通过EGF样结构域与HER3/HER4结合，异常激活ErbB信号通路；而ALK/RET等激酶融合则导致PI3K-AKT和MAPK通路持续活化。

历史里程碑与治疗突破
自1960年发现费城染色体（BCR-ABL）以来，基因融合研究历经多个关键节点：2001年伊马替尼获批开创靶向治疗先河，2018年拉罗替尼（larotrectinib）成为首个泛癌种NTRK融合抑制剂。近年来，NGS技术推动融合检测效率飞跃，目前已鉴定超过28,000种重排，其中1,800种涉及激酶或转录因子。值得关注的是，2024年zenocutuzumab-zbco获批用于NRG1融合阳性胰腺癌和NSCLC，展现"肿瘤不可知论"治疗策略的潜力。

检测技术的革新与挑战
临床检测方法各具优劣：FISH和IHC成本低但仅适用于高频融合（如ALK），而RNA-based NGS能同时筛查多基因且可识别未知伴侣基因。液体活检虽便捷但存在ctDNA含量低的局限。计算生物学工具（如Arriba、CICERO）结合AI算法显著提升融合检出率，但需注意DNA-NGS可能漏检低表达融合，需通过RNA测序验证。

治疗现状与耐药机制
目前FDA已批准针对12种融合基因的靶向药物（表1），如ALK阳性NSCLC的5种TKIs（克唑替尼/劳拉替尼等）。但耐药问题突出：约50%的ALK融合患者出现激酶域二次突变（如G1202R），而FGFR2融合胆管癌则常因旁路信号激活逃逸治疗。新兴策略如PROTAC降解剂和双抗（如HER2/HER3双抗zenocutuzumab）正在临床试验中展现突破性疗效。

未来方向与临床实践建议
ESMO指南推荐NSCLC等患者常规进行多基因NGS检测。对于罕见融合（如EGFR-SEPT14），真实世界研究和篮子试验（如TAPUR）正探索跨适应症用药。值得注意的是，融合阳性肿瘤常对化疗耐药，因此强调活检时同步采集原发灶和转移灶样本。随着功能性基因组学发展，基于融合蛋白三维结构的药物设计将成为下一代靶向疗法的核心方向。