一种众所周知的先天免疫信号蛋白的非免疫功能

STING mediates lysosomal quality control and recovery through its proton channel function and TFEB activation in lysosomal storage disorders

一只患有克拉布病（一种溶酶体储存障碍）的小鼠海马。德克萨斯大学西南研究人员的发现表明，当溶酶体受损时，干扰素基因刺激因子（STING）会引发神经炎症。

　　

2025年4月14日- UT西南医学中心的研究人员发现，STING蛋白，以通过产生炎症帮助细胞对抗病毒感染而闻名，也似乎作为细胞器的质量控制传感器，作为细胞废物处理系统。他们的研究发表在《Molecular Cell》杂志上，有助于解释溶酶体储存障碍疾病的关键特征，并可能最终导致这些疾病和其他神经退行性疾病的新疗法。

Nan Yan博士免疫学教授兼副主席、微生物学教授，与免疫学研究生唐震共同领导了这项研究。Nan Yan博士是德克萨斯大学西南分校Peter O 'Donnell Jr.脑研究所的研究员和Harold C. Simmons综合癌症中心的成员。

STING是一种众所周知的先天免疫信号蛋白。这项研究揭示了STING的一种新的非免疫功能，”研究负责人、德克萨斯大学西南分校免疫学教授兼副主席、微生物学教授Nan Yan博士说。

目前已知的溶酶体贮积障碍（LSD）有70多种。这些罕见的神经退行性疾病的特点是溶酶体功能障碍，溶酶体是细胞器，通过在酸中消化各种准备处理的物质，包括蛋白质、核酸，甚至其他细胞器。这种功能障碍使得通常会被分解的物质积累到有害的水平。

神经系统的炎症是这些疾病的主要症状。但是为什么溶酶体功能障碍导致神经炎症还不清楚。在2021年的一项研究中，Yan博士及分子生物学助理教授、Peter O 'Donnell Jr.脑研究所研究员、德州大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心成员Lu Sun博士等同事表明，STING（干扰素基因刺激剂的缩写）驱动一种LSD，尼曼-皮克病C1型（NPC1）的这种症状。

为了了解STING是否与其他LSD有关，UTSW的Yan博士的团队研究了一种名为Krabbe病的LSD小鼠模型，该模型具有在人类疾病中发现的相同突变。在其中一些动物中，研究人员还删除了STING基因。与不携带任何遗传缺陷的动物相比，那些只携带Krabbe突变的动物的炎症基因活性显著增加，尤其是在一种叫做小胶质细胞的神经系统细胞中。结果，他们在大约一个月大的时候出现了严重的神经炎症。然而，在同样缺失STING基因的患者中，这种增加的基因活性和神经炎症显著减少。

研究人员在另外两种LSD（棕榈酰蛋白硫酯酶1缺乏症和溶酶体氯通道缺乏症）的小鼠模型中发现了类似的现象。研究中的这些和其他LSD小鼠模型是由Steven Gray博士提供的，他是UTSW儿科教授，Eugene McDermott人类生长和发育中心的分子生物学和神经学教授，他是LSD患者基因治疗方面的专家。

这些结果表明，当溶酶体受损时，STING会引发神经炎症，研究人员在给健康细胞注射一种破坏溶酶体的化学物质时证实了这一发现。对动物模型细胞中基因表达的进一步观察表明，STING还增加了与溶酶体修复和新溶酶体产生相关的基因的活性。与分子生物学助理教授、神经胶质细胞专家Lu Sun博士合作的其他实验表明，这种现象取决于一种名为转录因子EB （TFEB）的蛋白质，它是几种溶酶体相关基因的主要控制者。

由于STING蛋白在细胞膜上有多个功能区，研究人员做了额外的实验来确定哪个区域可能负责溶酶体的产生。他们发现正好位于细胞膜内的区域是这一功能的关键。众所周知，这个“跨膜”区域有一个通道，帮助膜囊泡，如溶酶体，通过在膜上运输降低pH值的质子来调节pH值（酸度或碱度的衡量标准）。在酸性囊泡上打开这个通道释放质子，增加囊泡内的pH值并激活TFEB。

Yan博士和他的同事们假设，因为溶酶体通常会持续降解STING，因为它在细胞中不断产生，STING积累会向细胞发出信号，启动溶酶体修复和生成途径。在LSD中，这种积累也会促使STING产生炎症。因此，找到一种方法来抑制STING的炎症作用，同时促进其溶酶体的修复和生成作用，可能提供一种治疗LSD的新方法，Yan博士说。因为溶酶体功能障碍也是其他神经退行性疾病的一个突出特征，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS），这种策略最终也可以用于治疗这些疾病。