PNAS发现胰腺癌高侵袭性的关键

一项由del Mar医院研究所、iibb - csici - idibaps、Mayo诊所、IBYME （CONICET）和caixresearch Institute的研究人员进行的研究表明，半乳糖凝集素-1蛋白在肿瘤成纤维细胞周围的细胞核中起着促进其激活的作用。活化的成纤维细胞促进肿瘤生长和扩散，同时也对治疗产生耐药性。这可能是胰腺癌具有高侵袭性的原因之一，胰腺癌的五年生存率只有10%。这项研究的发现为针对这类癌症的新治疗策略打开了大门，重点是抑制肿瘤周围和保护肿瘤的细胞内这种蛋白质的可能性。

　　

胰腺癌是最具侵袭性的癌症之一，也是存活率最低的癌症之一，5年后只有10%。造成其侵袭性的因素之一是其肿瘤微环境，即间质，它构成了肿瘤肿块的大部分，由蛋白质网络和不同的非肿瘤细胞组成。其中，成纤维细胞起着关键作用，帮助肿瘤细胞生长并增加其对药物的抵抗力。现在，由del Mar医院研究所IIBB-CSIC-IDIBAPS、Mayo诊所、Biología y医学实验研究所（CONICET，阿根廷）和CaixaResearch研究所的研究人员领导的一项研究已经确定了导致胰腺癌这一特征的一个新的关键因素：成纤维细胞细胞核内半乳糖凝集素-1蛋白的一种以前未知的功能。这一发现发表在《美国国家科学院院刊》上，为这些细胞在胰腺癌进展中的作用提供了新的见解。

“基质被认为是胰腺癌侵袭性的关键组成部分，因为它与肿瘤细胞相互作用，保护它们，并阻碍药物的作用。此外，基质细胞，特别是成纤维细胞，产生支持肿瘤生长和传播的物质，”癌症分子靶点研究小组协调员Pilar Navarro博士解释说。到目前为止，已知成纤维细胞分泌半乳糖凝集素-1，这是一种具有促肿瘤特性的蛋白质。然而，这项研究表明，该分子也位于成纤维细胞内，特别是在其细胞核中，在基因表达调控中起关键作用。

这种分子的存在激活了成纤维细胞，使它们支持肿瘤细胞的发育。研究人员还发现，“半乳糖凝集素-1可以通过表观遗传控制，在不改变DNA序列的情况下，以高度特异性的水平调节这些细胞中的基因表达。它调节的基因之一是KRAS，它在胰腺肿瘤中起着关键作用，”纳瓦罗博士解释说。这种基因也存在于90%的患者的肿瘤细胞中，尽管在这种情况下它发生了突变。它被认为是不受控制的生长和肿瘤侵袭的主要驱动因素之一。 

设计新策略

这项研究背后的团队先前已经确定了半乳糖凝集素-1在胰腺癌中的重要作用。然而，新发现的功能现在为开发新的策略来治疗这种类型的肿瘤铺平了道路。“到目前为止，研究的重点是抑制肿瘤周围基质分泌的半乳糖凝集素-1。现在，我们看到我们还需要阻断成纤维细胞细胞核内的蛋白质，”医院德尔马研究所的研究员Neus博士Martínez-Bosch说。“我们需要找到在成纤维细胞内部起作用的新抑制剂，而不仅仅是它们分泌的蛋白质，”她补充说。

为了开展这项研究，研究人员对胰腺癌患者的组织样本进行了研究，分析了成纤维细胞核中半乳糖凝集素-1的存在和功能。他们还对人类成纤维细胞系进行了体外实验，研究了抑制蛋白质和KRAS基因的效果，并观察到这些细胞的失活——有效地阻止了它们与肿瘤细胞的合作。

Judith Vinaixa博士也是del Mar研究所的研究员，也是这项研究的第一作者，他强调了这些结果的重要性：“我们已经证实了半乳糖凝集素-1在成纤维细胞细胞核中的关键作用，它调节了对细胞行为至关重要的多种基因的表达。”IBYME （CONICET）和caixresearch Institute的研究员Gabriel Rabinovich博士补充说：“下一步将包括探索抑制细胞外和细胞内半乳糖凝集素-1的治疗组合。这种蛋白还参与血管形成和免疫治疗抵抗等关键过程。因此，考虑到半乳糖凝集素-1抑制的多重抗肿瘤作用，这种策略变得尤为重要。”

该研究还涉及del Mar医院病理部门和CIBER癌症领域的研究人员（CIBERONC）。

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