综述：肌营养不良蛋白病的治疗进展

这篇综述全面梳理了肌营养不良蛋白病（Dystrophinopathy）的最新治疗进展，涵盖杜氏肌营养不良（DMD）、贝克肌营养不良（BMD）及相关心肌病（DCM）的临床管理、基因靶向疗法（如微肌营养不良蛋白基因转移、外显子跳跃疗法）和新型小分子药物（如givinostat、vamorolone）。文章强调多学科综合治疗的核心地位，并展望基因编辑（CRISPR-Cas9）和干细胞疗法的潜力，为改善患者预后提供循证依据。

　　

引言

肌营养不良蛋白病是一组由X连锁DMD基因突变引起的遗传性肌肉疾病，其核心病理表现为肌营养不良蛋白（dystrophin）缺失或功能缺陷。这一疾病谱系包含从最严重的杜氏肌营养不良（DMD）到相对温和的贝克肌营养不良（BMD），以及以心脏受累为主的DMD相关扩张型心肌病（DCM）。肌营养不良蛋白作为肌细胞中肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物（DGC）的关键组分，其缺失导致肌膜稳定性破坏，引发进行性肌肉纤维化和脂肪替代。

当前治疗策略

多学科综合管理

国际共识指南强调，确诊后需立即启动多学科干预：

• 心脏监测：年轻患者首选超声心动图，年长患者推荐心脏磁共振（MRI）。女性携带者也需定期筛查。
• 呼吸支持：通过肺功能检测（如 spirometry）指导无创通气（NIV）和机械辅助咳痰。
• 骨骼健康：长期糖皮质激素治疗者需监测骨密度（DEXA）和维生素D水平，预防骨质疏松。
• 神经精神评估：约30%患者合并认知障碍或注意力缺陷多动症（ADHD），需个体化干预。

糖皮质激素：疗效与权衡

泼尼松（prednisone）、地夫可特（deflazacort）和新型解离性激素vamorolone是DMD治疗的基石。研究表明，早期使用（≤5岁）可延长行走能力1-3年，但伴随生长抑制、肥胖和骨质疏松等副作用。Vamorolone因对骨骼影响较小成为有前景的替代选择。

基因靶向疗法突破

• 外显子跳跃：第一代反义寡核苷酸（PMO）如eteplirsen（外显子51跳过）可部分恢复阅读框，但疗效有限。新一代肽缀合PMO（PPMO）通过增强细胞穿透力提升递送效率。
• 基因转移：AAV载体（如AAVrh74）携带微肌营养不良蛋白（microdystrophin）的delandistrogene moxeparvovec于2023年获FDA批准，虽表达不均且存在免疫风险，但为首次针对病因的疗法。
• CRISPR挑战：首例临床试验因致命免疫反应终止，凸显基因组编辑的安全瓶颈。

心脏特异性干预

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和醛固酮拮抗剂（如eplerenone）可延缓心肌纤维化。干细胞疗法deramiocel（CAP-1002）在二期试验中显示心功能改善潜力。

未来方向

新生儿筛查试点有望实现早期诊断。卫星细胞调节剂（SAT-3247）和肌球蛋白抑制剂（sevasemten）等新靶点药物正在研发中。尽管基因疗法前景广阔，多学科协作仍是优化患者生存质量的核心。

（注：全文严格依据原文数据，未扩展非文献内容。）