《Documenta Ophthalmologica》：A novel mutation in CNNM4 is associated with a case of Jalili syndrome in Egypt
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为探究罕见的 Jalili 综合征（JS）相关致病基因，研究人员对一名埃及 4 岁患进行全面检查及基因检测。结果发现 CNNM4 基因新突变（c.1423G>A），确诊 JS。这是埃及首次报告 JS，还拓宽了 JS 临床表型认知，对 IRD 患者诊断意义重大。
Jalili 综合征（Jalili syndrome，JS）是一种极为罕见的隐性遗传疾病，其独特之处在于同时引发眼部的锥杆营养不良（cone-rod dystrophy，CORD）和牙齿的釉质形成不全（amelogenesis imperfecta，AI）。截至目前，全球范围内报道的 JS 病例不足 150 例，主要集中在中东和北非地区。由于病例稀少，人们对该疾病的认知十分有限，在诊断方面也面临诸多挑战。在眼科领域，CORD 作为一组遗传性视网膜疾病（inherited retinal diseases，IRD），早期会出现中心视力下降、眼球震颤、畏光、色觉缺陷等症状，晚期则会影响周边视力和夜间视力，但不同患者的临床表现存在差异，给准确诊断带来困难。在牙科方面，AI 影响牙釉质的组成和结构，表现为牙齿变色、坑洼、脆弱且易患龋齿，然而其具体的发病机制和临床特征仍有待进一步明确。正是在这样的背景下，来自埃及的研究团队开展了一项针对 JS 的研究，旨在揭示其潜在的致病基因，拓宽对该疾病临床表型的认识，为准确诊断和有效治疗提供依据。该研究成果发表在《Documenta Ophthalmologica》杂志上。
研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。他们对一名 4 岁埃及男性患者进行了全面的检查，涵盖眼科、牙科和全身系统。眼科检查运用了眼底摄影、眼底自发荧光（fundus autofluorescence，FAF）、光谱域光学相干断层扫描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）以及全视野视网膜电图（full field electroretinogram，ffERG）等技术；牙科检查则通过口腔内外详细检查、拍摄口腔照片以及获取全景牙片（orthopantomogram，OPG）来进行；全身检查包括神经系统检查和多项实验室检测。此外，研究人员还从患者外周血样本中提取基因组 DNA，利用基于二代测序（next-generation sequencing，NGS）的基因 panel 检测技术进行基因分析。
研究结果具体如下：
- 眼科检查结果：患者因年龄小、不配合，视力无法准确评估，但验光显示双眼高度远视（+7.00 D）。眼底检查发现，黄斑区视网膜色素上皮斑驳、萎缩，中心凹反射消失，呈现典型的牛眼样黄斑病变特征；UWF-FAF 显示黄斑区自发荧光明显减弱，血管弓外有一圈高自发荧光；OCT 检查发现中心凹厚度减小，椭圆体带破坏，视网膜外层萎缩。ffERG 检查结果显示，视锥细胞反应无法记录，视杆细胞反应下降 65 - 75%，证实了 CORD 的诊断。
- 牙科检查结果：患者口腔检查发现，上颌第一恒磨牙颊尖变色且提前萌出，乳牙体积缩小、染色、接触丧失，伴有黄色变色、釉质凹陷和釉质量减少，这是 AI 的典型表现。OPG 检查显示，正在萌出的第一恒磨牙和未萌出的下颌前磨牙釉质厚度严重减少，乳牙釉质缺失，牙髓腔闭塞，而萌出的第一恒磨牙牙髓腔增大，未发现先天性牙缺失。
- 全身及神经系统检查结果：患者体重、身高和神经系统发育正常，其他系统检查未见明显异常。实验室检查除铁缺乏性贫血和维生素 D 缺乏外，其余指标正常，经治疗后得到改善。超声心动图检查未发现心脏异常。
- 基因检测结果：通过基因检测，研究人员在 CNNM4 基因上发现了一个新的纯合变异 NM_020184.4:c.1423G>A（p.Val475Met），该变异位于 CBS 结构域，被预测为有害变异，且在对照数据库中频率极低（<0.01%），此前从未有过纯合形式的报道。
研究结论和讨论部分表明，该研究首次在埃及报告了 JS 病例，并发现了 CNNM4 基因的新突变，这不仅丰富了 JS 的基因突变谱，还为该疾病的诊断提供了新的依据。在临床表型方面，研究提出远视可能是 JS 较为恒定的特征，同时首次报道了第一恒磨牙提前萌出这一现象，拓宽了 JS 的临床表型认知。此外，研究强调了对 IRD 患者进行全面多学科评估的重要性，尤其是在系统症状不明显时，基因检测对于揭示综合征性疾病的关键作用。未来，对 CNNM4 基因功能的深入研究有望进一步明确基因型与表型之间的关系，为 JS 的精准诊断和个性化治疗奠定基础。这项研究在罕见病领域具有重要意义，为后续相关研究提供了宝贵的参考，也为临床医生准确诊断和治疗 JS 患者提供了有力支持。
