综述：急诊科儿童使用酮咯酸的系统评价和荟萃分析

这篇综述聚焦急诊科儿童急性疼痛治疗，通过系统评价和荟萃分析（meta-analysis）评估酮咯酸（ketorolac）的疗效。研究发现，酮咯酸对儿童急性疼痛有效，但并不优于其他镇痛药，强调需进一步研究确定最佳剂量、给药方式及对比效果。

　　

儿童急诊科急性疼痛治疗现状与酮咯酸的研究意义

在急诊科中，无论是儿童还是成人，急性疼痛都是常见的就诊原因。对于患者来说，及时且有效的镇痛治疗至关重要，然而现实中急诊科的疼痛管理却常常不尽人意。目前，非甾体抗炎药（Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）和阿片类药物是急诊科缓解疼痛的常用药物。

酮咯酸作为一种强效的 NSAIDs，在成人严重急性疼痛的短期治疗中发挥着重要作用。它主要通过抑制环氧化酶，减少前列腺素、前列环素和血栓素的合成，从而达到镇痛和抗炎的效果。不过，到目前为止，除了短期术后疼痛外，酮咯酸在儿科的使用尚未得到广泛认可，多数国家的药理机构将其用于儿童视为超说明书用药。虽然已有证据显示酮咯酸在儿科术后疼痛管理方面效果显著，但它在急诊科治疗儿童急性疼痛的作用却鲜少被深入研究。而且，酮咯酸存在一些副作用，像引发胃炎、增加出血风险，尤其是多次给药时更需警惕；同时，肾脏不良反应也不容忽视。但与阿片类药物相比，它不存在呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘以及耐受性和身体依赖性等问题，这使得它在某些临床场景中具有潜在的安全性优势。因此，系统地回顾和分析酮咯酸在急诊科儿童急性疼痛治疗中的证据，评估其与其他镇痛药相比的疗效，显得尤为必要。

研究方法

本次研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）标准。由于研究性质是文献综述，所以无需伦理审批。

研究人员在 PubMed 和 Web of Science 数据库中进行了全面检索，检索时间跨度从 1991 年至 2023 年 2 月，检索词为 “ketorolac” 和 “emergency department”。在筛选文献时，设定了明确的纳入和排除标准。纳入标准包括：研究对象为 0 - 17 岁的儿科患者；在急诊科接受治疗；患有急性疼痛相关疾病；接受药物治疗；文章为英文、经过同行评审且是随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）。而成年患者的研究、在家进行治疗或评估的研究、非药物治疗的研究以及非 RCT 类型的研究（如病例系列、队列研究、横断面研究、非对照研究和综述等）均被排除在外。

筛选过程由两位作者（A.T. 和 L.Z.）独立进行，对于符合纳入标准的研究予以保留。若两人存在意见分歧，则通过协商或由第三位作者（F.C.）裁决。最终，在最初检索到的 228 篇文章中，排除了不相关记录 152 篇、非 RCT 文章 27 篇以及涉及成年患者的文章 40 篇，仅有 8 篇文章被纳入本综述。

对于纳入的研究，详细收集了各项信息，包括研究设计、样本量、参与者年龄、疼痛类型、干预措施、研究结果和关键发现等，并整理记录在专门为此研究设计的电子表格中。

在进行荟萃分析时，首先依据美国国家心肺血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute，NHLBI）的《对照干预研究质量评估》中的 14 个问题对研究的偏倚风险进行评估，评估结果借助 “robvis” 在线工具进行可视化展示。两位作者（A.T., L.Z.）将 NHLBI 问题中的每个项目分别评定为低（数值 = 0）、中（数值 = 1）、高（数值 = 2）、严重（数值 = 3）或无信息（数值 = 3），之后计算两位作者的平均评估值。根据所有项目得分总和进行总体分类：低风险为 0 - 10 分（0 - 25%），中等风险为 11 - 21 分（25 - 50%），高风险为 21 - 31 分（50 - 75%），严重风险为 32 - 42 分（75 - 100%） 。只有满足纳入标准且偏倚风险低的研究才被纳入荟萃分析。

荟萃分析借助 Rstudio 软件，使用 “metafor” 包进行。鉴于各项研究之间存在较高的异质性，最终选择随机效应（Random Effects，RE）模型，采用平均差（Mean Difference，MD）作为衡量指标，通过 “metacont” 函数进行分析。同时，运用I2（总异质性 / 总变异性）和τ2（估计的总异质性量）这两个指标来评估研究的异质性。为了探究单个研究对荟萃分析总体结果的影响，还使用了 “influence.analysis” 工具（“dmetar” 包）。在评估酮咯酸减轻疼痛的效果时，将其与纳入研究中使用的其他所有药物进行对比。此外，还根据所治疗的疾病（如肌肉骨骼创伤、偏头痛、腹痛和镰状细胞病血管闭塞性危象等）以及对比药物（其他 NSAIDs 或阿片类药物）进行了亚组分析。证据等级则依据推荐分级、评估、制定与评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations，GRADE）框架进行评定。

研究结果

本次共纳入 8 项 RCT 研究，这些研究总共涉及 941 名儿童和青少年，每个试验的参与人数在 29 - 212 人之间，参与儿童的年龄最小为 4 岁，最大为 18 岁。

从研究涉及的疼痛类型来看，3 项研究聚焦于偏头痛，2 项针对肌肉骨骼创伤，1 项研究急性肾绞痛，1 项研究急性腹痛，还有 1 项关注镰状细胞病急性血管闭塞性危象。

在给药途径方面，5 项 RCT 研究采用静脉注射，2 项采用舌下含服，1 项采用口服，另有 1 项采用鼻内给药。酮咯酸的剂量在不同研究中有所差异，范围在 0.5 - 1mg/kg 之间。

在对比药物选择上，有 2 项研究将酮咯酸与舌下曲马多对比，1 项与口服布洛芬对比，1 项与雾化芬太尼对比，1 项与舌下对乙酰氨基酚对比，1 项与静脉注射丙氯拉嗪对比。还有 2 项研究分别对比了静脉注射酮咯酸与甲氧氯普胺联合用药和甲氧氯普胺单用、静脉注射酮咯酸与吗啡联合用药和静脉注射吗啡单用的效果，1 项研究对比了鼻内和静脉注射酮咯酸的效果。

在偏倚风险评估中，所有研究均被归类为 “低” 风险范围。这些研究准确描述了随机化程序和统计功效计算过程，并且对参与者和医务人员进行了盲法处理，各项研究中的脱落情况也可忽略不计，因此所有研究都符合后续荟萃分析的要求。

在偏头痛治疗方面，3 项研究采用静脉注射 0.5mg/kg 的酮咯酸，单独使用或与甲氧氯普胺联合使用，并与 1mg/kg 鼻内酮咯酸、0.2mg/kg 静脉注射甲氧氯普胺单用或 0.15mg/kg 静脉注射丙氯拉嗪进行对比。结果显示，鼻内给药的酮咯酸在给药后 30、60 和 120 分钟的疼痛评分与静脉注射酮咯酸相当；而酮咯酸与甲氧氯普胺联合用药在给药 120 分钟后的疼痛评分并无显著变化；此外，静脉注射丙氯拉嗪在给药 60 分钟后减轻头痛的效果明显优于静脉注射酮咯酸。

针对肌肉骨骼创伤，分别通过口服和舌下途径对酮咯酸进行了测试。一项研究对比了 0.5mg/kg 口服酮咯酸和 10mg/kg 口服布洛芬对严重疼痛儿童的疗效，发现给药后 30、60 和 120 分钟的疼痛评分相似；另一项研究对比 0.5mg/kg 舌下酮咯酸和 2mg/kg 舌下曲马多，结果显示在给药后 30、60 和 120 分钟，两者的疼痛评分下降程度相近。

在儿童急性腹痛的研究中，仅有 1 项试验比较了 0.5mg/kg 舌下酮咯酸、2mg/kg 舌下曲马多和 20mg/kg 口腔崩解对乙酰氨基酚粉末的效果，结果表明这三种方案的镇痛效果相似。

在急性肾绞痛的研究中，对比了静脉注射 0.9mg/kg 的酮咯酸和 3mcg/kg 雾化芬太尼，发现两种方案在 60 和 120 分钟时都能有效减轻疼痛，且酮咯酸组中完全缓解疼痛的患者数量明显更多。

对于镰状细胞病急性血管闭塞性危象的研究显示，静脉注射 0.5mg/kg 的酮咯酸与 0.1mg/kg 吗啡联合用药，相比单独使用吗啡，并未展现出更优的镇痛效果。

在荟萃分析中，由于针对儿科患者的 RCT 研究数量有限，采用随机效应（RE）模型评估酮咯酸的疗效。有 3 项研究因特殊原因被排除在荟萃分析之外：Richer 等人的研究因使用了酮咯酸和甲氧氯普胺的联合用药；Razaei 等人的研究纳入了成年患者且未单独区分儿科结果；Tsze 等人的研究对比的是酮咯酸不同给药途径的效果。

分析结果显示，与其他药物相比，酮咯酸在镇痛效果上未表现出明显优势。与阿片类药物相比（RE 模型，MD=0.24，95% 置信区间为 - 0.37 - 0.84），与其他 NSAIDs 相比（RE 模型，MD=0.48，95% 置信区间为 - 0.14 - 1.10），以及与所有其他药物相比（RE 模型，MD=0.27，95% 置信区间为 - 0.57 - 1.11），差异均无统计学意义。研究间的异质性在使用阿片类药物的研究中较低（I2=0%，τ2=0），在使用 NSAIDs 的研究中为中等（I2=41%，τ2=0.13），在所有研究中为中高（I2=73%，τ2=1.00）。

进一步根据主要治疗疾病进行分类分析，在腹痛（RE，MD=0.5，置信区间 - 0.15 - 1.15）和肌肉骨骼创伤（RE，MD=0.33，置信区间 - 0.32 - 0.98）方面，酮咯酸与其他药物的疗效没有显著差异。总体而言，酮咯酸的疗效与其他药物相当（RE，MD=0.27，置信区间 - 0.57 - 1.11）。其中，肌肉骨骼创伤研究的异质性为中等（I2=52%，τ2=0.17），腹痛研究的异质性较低（I2=0%，τ2=0），所有研究的异质性仍为中高（I2=73%，τ2=1.01）。

影响分析表明，Broasseus 等人、Ghirardo 等人和 Hardwick 等人的研究可能会对荟萃分析结果产生影响，但由于符合条件的研究数量极为有限，无法将这些研究排除在外。

依据 GRADE 系统，鉴于酮咯酸与其他药物在急诊科疼痛管理的疗效上没有显著差异，且研究间存在中高异质性，因此对干预措施或对照措施给出了有条件的推荐。

研究讨论

本次综述发现，目前关于急诊科儿童使用酮咯酸治疗急性疼痛的证据仍然有限，仅有 8 项儿科 RCT 研究可供参考。这可能是因为在许多国家，酮咯酸用于儿童属于超说明书用药，使得相关研究开展受到限制。

现有证据对于酮咯酸在儿童中的疗效存在争议，而且多数药物方案之间的比较仅基于单个研究。在偏头痛治疗方面，酮咯酸似乎并不比多巴胺能药物更能有效缓解儿童偏头痛，这一结果与针对成人头痛的研究一致。但目前无论是儿科还是成人研究，都缺乏酮咯酸与其他 NSAIDs 治疗头痛的对比试验。由于儿科偏头痛相关研究多为单个研究，所以难以确定使用酮咯酸的最佳药物治疗方案，荟萃分析也证实了这一点。

在肌肉骨骼创伤治疗中，虽然目前的一项儿科研究显示酮咯酸并不比布洛芬更有效，但这一结果较为局限。而且，在所有纳入研究中，没有试验能够证明酮咯酸在与其他 NSAIDs 对比时具有更优的疗效。与阿片类药物相比，仅有的一项儿科研究表明酮咯酸在治疗创伤性肌肉骨骼疼痛时具有相似的镇痛效果，这也证实了阿片类药物和 NSAIDs 在肌肉骨骼创伤治疗中效果相近。不过需要注意的是，在儿童创伤研究中，酮咯酸仅通过口服和舌下途径给药，尚无静脉注射酮咯酸的相关数据。

总体而言，在本综述所涉及的所有疼痛疾病中，酮咯酸的疗效并不逊于阿片类药物，荟萃分析也未发现使用酮咯酸治疗的患者疼痛水平与其他药物存在差异。但在镰状细胞病治疗中，与阿片类药物联合使用时，酮咯酸并未展现出额外的镇痛优势。

儿童急性腹痛的治疗证据仅来自一项舌下给予酮咯酸的试验，其效果与曲马多和对乙酰氨基酚相似。同样，目前也缺乏口服或静脉注射酮咯酸在这方面的研究证据。

尽管酮咯酸在镇痛效果上并不优于其他药物，但它在临床实践中仍具有一定优势。与阿片类药物相比，酮咯酸引发呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、耐受性和身体依赖性等副作用的风险更低，这使得它在儿科临床应用中更具安全性。

本次综述也存在一些局限性。研究仅纳入了英文文献，可能遗漏了部分相关研究；儿科研究数量过少，难以得出明确结论；各项研究之间异质性较高，不同药物方案的比较也仅局限于少数研究；荟萃分析中的异质性评估显示研究间存在中高异质性。

综上所述，本系统评价表明酮咯酸在急诊科治疗儿童急性疼痛方面似乎有效，但并不优于其他镇痛药物。基于此，对于酮咯酸的使用或与其他药物的对比，只能给出有条件的推荐。尽管在不同疼痛疾病中的疗效存在差异，但酮咯酸始终是一种<