莫达非尼通过调控多巴胺 / SP/MRGPRX2/ 组胺及 PI3K/p-Akt/NF-κB 通路缓解大鼠纤维肌痛综合征：开启治疗新希望

《Journal of Neuroimmune Pharmacology》：Modafinil Ameliorated Fibromyalgia Syndrome in Rats by Modulating Mast Cells and Microglia Activation Through Dopamine/Substance P/MRGPRX/Histamine and PI3K/p-Akt/NF-κB Signaling Pathways

为解决纤维肌痛综合征（FMS）治疗难题，研究人员开展 “莫达非尼（MOD）对 FMS 影响” 的研究。结果显示，MOD 可改善 FMS 大鼠行为、病理及生化异常，抑制丘脑肥大细胞 - 小胶质细胞神经炎症。该研究为 FMS 治疗提供新思路。

　　在医学领域，纤维肌痛综合征（Fibromyalgia Syndrome，FMS）一直是困扰众多患者的难题。它就像一个隐藏在身体里的 “小恶魔”，以长期、广泛的肌肉骨骼疼痛为主要特征，还会带来疲劳、睡眠障碍、认知功能下降等一系列问题，严重影响患者的生活质量。而且，FMS 的发病机制十分复杂，至今尚未完全明确，目前也没有特效的治疗方法，现有的治疗手段只能缓解症状，无法从根本上治愈疾病。

在这样的背景下，来自埃及的研究人员决心探索新的治疗方案。他们发现，莫达非尼（Modafinil，MOD）作为一种促醒药物，具有抑制多巴胺再摄取、抗炎和免疫调节等多种作用，或许能为 FMS 的治疗带来新的希望。于是，研究人员开展了一项关于 MOD 对 FMS 影响的研究，旨在探究 MOD 能否通过调节大脑中肥大细胞和小胶质细胞的相互作用，以及多巴胺 / SP/MRGPRX₂/ 组胺和 PI3K/p-Akt/NF-κB 信号通路，来改善 FMS 的症状。这项研究成果发表在《Journal of Neuroimmune Pharmacology》杂志上。

研究人员为了开展此项研究，采用了多种关键技术方法。首先，他们选取了 40 只雄性 Wistar 大鼠，构建了 FMS 大鼠模型（通过连续 3 天皮下注射利血平（Reserpine，RES）诱导 FMS）。然后，将大鼠分为 4 组，分别进行不同的处理。实验结束后，运用行为学测试（包括 Rotarod 测试、冷浸试验、热板试验、Randall-Selitto 测试和强迫游泳试验（Forced Swimming Test，FST））评估大鼠的运动协调能力、疼痛反应和情绪状态；采用 ELISA 分析检测大鼠丘脑多巴胺（Dopamine，DA）等多种物质的水平；通过蛋白质免疫印迹（Western Blotting）检测相关蛋白的表达；进行组织病理学检查（H&E 染色和甲苯胺蓝染色）观察组织形态变化；利用免疫组化分析（Iba-1 染色）测定小胶质细胞的激活情况 。

下面来看具体的研究结果：

• 缓解痛觉过敏和异常疼痛：RES 诱导的 FMS 大鼠在冷浸试验、热板试验和 Randall-Selitto 测试中，表现出明显的痛觉过敏和异常疼痛，而 MOD 给药显著逆转了这些症状，增加了尾巴和爪子的 withdrawal latency 以及爪子的 withdrawal threshold，改善了大鼠的疼痛反应。
• 减轻抑郁并增强运动协调能力：与正常组相比，FMS 大鼠在 FST 中的不动时间显著增加，Rotarod 测试中的掉落潜伏期明显缩短，表明出现抑郁和运动不协调。MOD 给药后，显著减少了大鼠在 FST 中的不动时间，延长了 Rotarod 测试中的掉落潜伏期，减轻了抑郁症状，增强了运动协调能力。
• 抑制肥大细胞 - 小胶质细胞激活级联反应：RES 注射导致大鼠丘脑 DA 含量显著降低，激活了肥大细胞 - 小胶质细胞的激活级联反应，使 SP、MRGPRX₂和组胺水平升高。而 MOD 通过提高丘脑 DA 浓度，显著降低了这些炎症介质的水平，抑制了肥大细胞 - 小胶质细胞的激活。
• 抑制 PI3K/p-Akt 信号通路的激活：RES 注射激活了 PI3K/p-Akt 信号通路，引发小胶质细胞的炎症反应。MOD 治疗则显著下调了丘脑 PI3K 和 p-Akt/T-Akt 的水平，抑制了该信号通路的激活，减少了炎症反应。
• 减少肥大细胞脱颗粒引发的炎症介质：RES 诱导的 DA 耗竭导致 IL-17 等炎症介质产生增加，进而促进肥大细胞 - 小胶质细胞激活级联反应。MOD 通过抑制该激活循环，下调了 IL-17、NF-κB、TNF-α 和 IL-6 等炎症介质的水平。
• 恢复组织病理学结构：H&E 染色显示，正常组丘脑无组织病理学变化，RES 组丘脑出现严重血管充血、神经元变性等异常。MOD 治疗使丘脑组织结构恢复正常，而 HAL 给药则逆转了 MOD 的有益作用。甲苯胺蓝染色也证实了 MOD 对肥大细胞脱颗粒的抑制作用。
• 减少免疫组化小胶质细胞激活：RES 和 HAL 给药后，丘脑 Iba-1 表达升高，表明小胶质细胞激活增加。而 MOD 组 Iba-1 表达显著降低，说明 MOD 有效控制了小胶质细胞的激活，减少了神经炎症。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次揭示了 MOD 在 RES 诱导的 FMS 大鼠模型中，对 FMS 常见临床症状的改善作用。MOD 通过增加多巴胺能活性，抑制 SP/MRGPRX₂/IL-17 / 组胺和 PI3K/p-Akt/NF-κB 信号通路，减轻了行为异常、组织病理学改变、多巴胺能抑制、细胞因子产生、小胶质细胞激活和肥大细胞脱颗粒等问题。这一研究结果表明，MOD 具有重新用于治疗 FMS 的潜力，有望提高患者的生活质量和生产力。不过，研究也存在一些局限性，如未探讨性别因素对 MOD 疗效的影响，其作用机制也有待进一步深入研究。但总体而言，这项研究为 FMS 的治疗开辟了新的方向，为后续的研究和临床应用提供了重要的理论依据，具有重要的科学意义和临床价值 。