血清GFAP在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性症症状前期的升高：早期诊断与疾病监测的新视角

编辑推荐：本研究针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性症(ATTRv)缺乏早期生物标志物的难题，通过多中心横断面研究分析111例ATTRv患者和183例健康对照的血清胶质纤维酸性蛋白(sGFAP)和神经丝轻链(sNfL)水平。发现sGFAP在症状前期即显著升高，而sNfL仅与临床症状相关，首次揭示GFAP可作为ATTRv早期神经损伤标志物，为疾病监测提供新思路。

　　在神经退行性疾病研究领域，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性症(hereditary transthyretin amyloidosis, ATTRv)一直是个棘手的难题。这种由TTR基因突变引发的罕见疾病，像一位狡猾的"隐形杀手"，往往在神经系统遭受不可逆损伤后才显露症状。更令人担忧的是，现有的肝脏移植和基因治疗手段对血脑屏障后的中枢神经系统(CNS)淀粉样沉积束手无策。面对这一困境，科学界亟需找到能在症状出现前就发出预警的"分子哨兵"。

意大利锡耶纳大学等机构的研究团队将目光投向了两个潜在的生物标志物：胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)和神经丝轻链(neurofilament light chain, NfL)。GFAP作为星形胶质细胞活化的标志物，NfL作为神经轴突损伤的指标，二者能否揭示ATTRv的早期病理过程？这项发表在《Journal of Neurology》的研究给出了肯定答案。

研究采用多中心横断面设计，通过超灵敏单分子阵列(Simoa)技术检测294例受试者（111例ATTRv携带者含55例症状前期个体，183例健康对照）的血清标志物水平。关键发现包括：sGFAP在症状前期即显著升高（中位数105.50 vs 75.5 pg/mL），且与疾病严重程度(Neuropathy Impairment Score, NIS)相关；sNfL仅在有症状患者中升高（43.68 vs 7.54 pg/mL）；健康女性sGFAP水平显著高于男性。这些发现为ATTRv的早期干预提供了重要依据。

方法学方面，研究团队建立了严格的标准化流程：1）多中心招募经基因确诊的ATTRv队列，症状前期个体通过预测发病年龄(PADO)评估疾病阶段；2）采用Simoa超灵敏免疫分析技术检测sGFAP和sNfL，检测灵敏度达pg/mL级；3）通过年龄/性别校正的协方差分析(ANCOVA)和Spearman相关性分析处理数据。

结果部分呈现三个关键发现：
"生物标志物的阶段特异性表达"显示，sGFAP在症状前期即较健康对照升高39.7%（p<0.001），而有症状患者较健康对照升高215%；sNfL仅在症状期显著升高478%。这种差异模式提示GFAP可能反映早期胶质细胞激活，而NfL标记临床明显的轴突损伤。

"性别差异的意外发现"揭示健康女性sGFAP水平较男性高48.5%（88.6 vs 59.8 pg/mL, p=0.011），这一发现在ATTRv组未达显著性，但提示未来研究需考虑性别因素。

"临床相关性的双重证据"通过NIS评分分析发现，sGFAP（Rho=0.28）和sNfL（Rho=0.47）均与神经功能损伤显著相关（p<0.05），支持其作为疾病进展的监测指标。

讨论部分深入剖析了GFAP升高的多源性：除CNS星形胶质细胞外，周围神经系统的非髓鞘形成施万细胞和肠神经系统胶质细胞可能共同贡献。特别值得注意的是，GFAP在症状前期的升高与尸检发现的早期软脑膜淀粉样沉积和星形胶质细胞增生相吻合，为无症状期神经炎症提供了首个血清学证据。

该研究的临床意义有三重：首先，sGFAP作为症状前期标志物，可优化目前依赖基因检测和神经传导检查的监测策略；其次，sNfL与sGFAP的组合使用可能区分疾病阶段；最后，性别差异的发现提示未来临床试验设计需考虑性别分层。局限性在于横断面设计无法评估标志物的动态变化，且样本量可能影响亚组分析效力。

这项研究开辟了ATTRv生物标志物研究的新维度，特别是GFAP在症状前期的异常升高，为理解疾病早期病理生理提供了重要线索。未来研究可探索：1）纵向监测标志物轨迹；2）不同TTR突变型的标志物特征；3）治疗干预对标志物的影响。这些发现不仅适用于ATTRv，对阿尔茨海默病等蛋白质错误折叠疾病也有借鉴价值，标志着神经退行性疾病早期诊断领域的重大进步。