基因组结构方程模型揭示过敏性疾病共享遗传架构及其分子机制

《Journal of Translational Medicine》：Genomic structural equation modeling elucidates the shared genetic architecture of allergic disorders

Jingsheng Ruan和Xinglin Yi团队在《Journal of Translational Medicine》发表创新研究:针对过敏性疾病（如哮喘、特应性皮炎等）共病机制不清的难题，创新性采用基因组结构方程建模（Genomic SEM）整合8种过敏性疾病GWAS数据，鉴定出2038个显著SNP位点（含31个新位点）和31个候选基因（如FAM114A1），发现与精神疾病的遗传相关性，并筛选出MANF等4种潜在血浆蛋白标志物，为跨疾病干预提供新靶点。

　　

过敏性疾病是全球公共卫生的重要挑战，世界卫生组织将其列为21世纪优先防治的三大疾病之一。从过敏性哮喘到嗜酸性食管炎，这些疾病看似独立却常"结伴而行"，形成所谓的"特应性进程"。更令人惊讶的是，过敏患者还更容易遭遇精神疾病的困扰。这种复杂的共病现象背后，隐藏着怎样的遗传密码？传统单病种全基因组关联分析（GWAS）虽已发现部分风险位点，却难以揭示跨疾病的共享遗传架构。

为破解这一难题，Jingsheng Ruan和Xinglin Yi团队在《Journal of Translational Medicine》发表创新研究，首次运用基因组结构方程模型（Genomic SEM）整合8种过敏性疾病GWAS数据（样本来自FinnGen R12和UK Biobank），通过多变量连锁不平衡评分回归（LDSC）构建遗传协方差矩阵，结合转录组关联分析（TWAS）、孟德尔随机化（MR）等技术，系统解析了过敏性疾病的多层次遗传基础。

关键技术方法包括：1）基于欧洲人群8种过敏性疾病GWAS汇总数据的Genomic SEM建模；2）FUMA平台进行风险位点注释和基因功能映射；3）sCCA-TWAS跨组织转录组分析结合FOCUS基因精细定位；4）S-LDSC评估基因组功能区域遗传富集；5）双向孟德尔随机化筛选血浆蛋白标志物。

??结构方程模型拟合??
通过LDSC回归验证，8种过敏性状的遗传协方差矩阵拟合优度良好（CFI=0.964），生成包含6,918,772个SNP的间接测量GWAS数据集。模型稳定性评估显示遗传贡献显著（h²=0.0019），人群分层影响微弱（λ_GC=1.323）。

??风险遗传位点??
研究鉴定出2,038个全基因组显著SNP（p<5×10^-8），其中31个为全新位点。三个关键位点引人注目：chr1:rs114695117（邻近RNA剪接调控基因RAVER2）、chr6:rs145982144（毗邻泛素系统假基因UBDP1）和chr17:rs140397920（靠近介导复合体亚基MED24）。精细定位进一步锁定两个因果变异：rs145982144（后验概率PP>0.95）和rs78017269（邻近T细胞调控基因SOX5）。

??基因水平易感性??
sCCA-TWAS分析发现1,350个显著关联基因，经FOCUS精细筛选出31个高置信度基因。FAM114A1以最强关联信号脱颖而出（TWAS Z=11.13，FDR-P=1×10^-24），其与血管紧张素II通路的潜在关联为过敏-心血管共病机制提供新线索。RFTN2（Z=6.93）和PLCL1（Z=6.76）等基因的发现，将dsRNA转运与钙信号通路纳入过敏发病机制框架。

??通路与细胞类型富集??
REACTOME数据库分析揭示Th2极化、抗原提呈和T细胞受体信号通路显著富集。单细胞解析显示，脂肪组织T细胞、骨髓B细胞和肺髓系细胞的遗传贡献最为突出，印证了"免疫-上皮屏障"交互在过敏中的核心地位。

??遗传相关性分析??
LDSC回归发现过敏性疾病与12种疾病存在显著遗传相关，尤其与急性上呼吸道感染（r_g=0.143）和双相情感障碍（r_g=0.136）正相关，而与脂蛋白代谢障碍负相关（r_g=-0.101），暗示免疫-代谢-神经系统的多维互作。

??血浆蛋白标志物??
孟德尔随机化鉴定出4种因果关联蛋白：MANF（内质网应激调节剂）、GLB1（溶酶体酶）、ICAM4（细胞黏附分子）和LAYN（自然杀伤细胞抑制受体），为无创诊断提供新靶点。

这项研究通过多组学整合，首次绘制了过敏性疾病跨病种的遗传蓝图。FAM114A1等新靶点的发现，不仅解释了过敏与心血管、精神疾病的共病基础，更指引了"一靶多病"的治疗策略。SOX5和MED24等转录调控因子的鉴定，为环境-表观遗传交互研究开辟新径。研究局限性在于仅基于欧洲人群数据，未来需在东亚队列中验证。随着AllergoOncology（过敏-肿瘤关联）概念的兴起，该研究揭示的免疫调控网络或将重塑我们对疾病关联的认知。