硒纳米药物协同白蛋白紫杉醇通过硒蛋白N介导的内质网应激增强食管鳞癌抗肿瘤效应

本研究针对白蛋白紫杉醇(Nab-PTX)治疗食管鳞癌(ESCC)时因剂量限制性毒性导致的疗效不足问题，开发了基于硒纳米颗粒(LNT-SeNPs)的协同治疗策略。通过体内外实验证实，低剂量LNT-SeNPs通过激活硒蛋白N(SelN)-Ca2+-IRE1α-CHOP-BCL2轴诱导内质网应激，显著增强Nab-PTX的凋亡诱导作用，并减轻其毒副作用。该研究为ESCC的临床治疗提供了高效低毒的联合治疗方案。

　　

食管鳞癌(ESCC)是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤，现有的一线药物白蛋白紫杉醇(Nab-PTX)虽有一定疗效，却因严重的骨髓抑制和神经毒性限制了其临床应用剂量和周期。与此同时，微量元素硒(Se)虽在多项研究中显示出抗癌潜力，但传统小分子硒化合物如亚硒酸钠(Na₂SeO₃)的治疗窗口狭窄，易引发硒中毒。如何突破这些瓶颈，开发既能增效又安全的联合治疗方案，成为肿瘤治疗领域亟待解决的难题。

广州医科大学附属第一医院胸外科肿瘤学团队与暨南大学化学系合作，在《Journal of Nanobiotechnology》发表的研究中，创新性地将多糖修饰的硒纳米颗粒(LNT-SeNPs)与Nab-PTX联用。研究人员通过透射电镜(TEM)、X射线光电子能谱(XPS)等技术表征了粒径约100 nm的LNT-SeNPs；采用CCK-8法筛选药物组合方案；结合流式细胞术、蛋白质组学和透射电镜分析机制；并利用KYSE-150细胞移植瘤模型验证体内疗效。

Synergistic antitumor potential between LNT-SeNPs and Nab-PTX on ESCC
研究发现，8 μM LNT-SeNPs与64 ng/mL Nab-PTX联用可使KYSE-150细胞存活率降至37.6%，协同指数达17.809。流式分析显示联合组凋亡率(62.4%)显著高于单药组(40.2%)，且S期阻滞增加至40%。

LNT-SeNPs synergize the antitumor efficacy of Nab-PTX through selenoprotein-mediated ER stress
蛋白质组学揭示SelN表达上调2倍是关键机制。Western blot证实联合组IRE1α(S724)和CHOP表达分别提升1.8倍和3.1倍，而抗凋亡蛋白BCL2下降70%。钙离子荧光探针显示LNT-SeNPs特异性诱导内质网Ca²⁺超载。

In vivo synergistic antitumor efficacy
动物实验显示，0.5 mg/kg LNT-SeNPs联合20 mg/kg Nab-PTX的抑瘤效果与40 mg/kg Nab-PTX单药相当，且血清ALT、AST等肝肾功能指标保持正常范围。免疫组化显示联合组肿瘤组织凋亡标志物TUNEL阳性率显著增加。

该研究首次阐明SelN通过调控内质网钙泵ATP2A2引发Ca²⁺-IRE1α-CHOP-BCL2级联反应，为纳米硒的临床转化提供了理论依据。相较于传统化疗方案，该联合策略将Nab-PTX剂量降低50%仍保持等效抗肿瘤效果，同时显著改善治疗安全性。研究不仅为ESCC治疗开辟了新途径，也为其他恶性肿瘤的纳米硒协同治疗提供了范式参考。