重新定义治疗格局：男性乳腺癌中低和超低 HER2表达的临床病理洞察 —— 开启精准治疗新征程

《Diagnostic Pathology》：Redefining therapeutic landscapes: clinicopathological insights into low and ultra-low HER2 expression in male breast cancer

为探究男性乳腺癌（MBC）低和超低 HER2表达的临床病理特征，河北医科大学第四医院研究人员回顾分析 106 例男性浸润性乳腺癌病例。结果显示 MBC 中 HER2低表达发生率高，不同 HER2状态预后无差异，为新治疗决策提供依据。

　　在癌症的世界里，乳腺癌一直备受关注。不过，大家的目光大多聚焦在女性患者身上，男性乳腺癌（Male Breast Cancer，MBC）这个相对罕见的 “角落” 常被忽视。MBC 仅占所有确诊乳腺癌的约 1%，但近年来其发病率逐渐上升，可它的治疗和预后情况却没有得到足够的重视。目前，男性乳腺癌的治疗主要参照绝经后女性患者的方案，但男性乳腺组织靠近皮肤，这使得 MBC 通常表现为局部晚期疾病，还常伴有区域淋巴结转移。而且在分子层面，虽然知道 BRCA2 突变是男性乳腺癌发展的危险因素，但对于 MBC 的了解仍十分有限。

在乳腺癌的诊疗中，人表皮生长因子受体 - 2（Human Epidermal Growth Factor Receptor - 2，HER₂）是一个重要的生物标志物，它影响着乳腺癌的分子分型和治疗决策。然而，男性乳腺癌患者的 HER₂阳性率不仅低于女性，诊断时病情还更严重，预后也更差。随着新型 HER₂抗体偶联药物（Antibody - Drug Conjugate，ADC）在 HER₂阳性、低表达的晚期和不可切除的局部晚期乳腺癌患者中显示出了生存获益，男性乳腺癌能否从这类药物中受益就成了一个亟待研究的问题。

为了解开这些谜团，河北医科大学第四医院的研究人员开展了一项研究。他们对 2015 年 1 月至 2024 年 6 月期间收治的男性浸润性乳腺癌患者进行筛选和评估，同时选取了同期的 93 例女性浸润性乳腺癌患者作为对照。研究最终发现，男性浸润性乳腺癌在 60 岁以上的老年人中更为常见，雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）和孕激素受体（Progestogen Receptor，PR）的阳性率较高，HER₂低表达的发生率也很高。而且，不同 HER₂状态的男性乳腺癌患者在无病生存期（Disease - Free Survival，DFS）和总生存期（Overall Survival，OS）方面没有统计学差异。这一研究结果发表在《Diagnostic Pathology》上，为男性乳腺癌的治疗提供了新的思路和方向，有助于医生为患者制定更精准的治疗方案。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）染色技术，用于检测 HER₂、ER 和 PR 的表达情况；其次是荧光原位杂交（Fluorescence In Situ Hybridization，FISH）技术，对 HER₂进行进一步检测，以确定其是否存在扩增。同时，研究人员收集了大量患者的详细临床病理数据，包括诊断日期、患者和肿瘤特征、手术及新辅助 / 辅助治疗、复发事件、死亡原因和日期、继发癌症和合并症等信息，为后续的分析提供了有力支持。

研究结果如下：

• 患者基本信息和肿瘤特征：106 例男性浸润性乳腺癌患者中，年龄最小 37 岁，最大 85 岁，中位年龄 65 岁。左侧乳腺癌 59 例，右侧 46 例，1 例双侧乳腺肿块。组织学类型以浸润性导管癌为主，共 93 例，还有其他多种亚型。女性对照组 93 例患者中，年龄最小 27 岁，最大 83 岁，中位年龄 54 岁。左侧乳腺癌 51 例，右侧 41 例，1 例双侧乳腺肿块。组织学类型也包含多种，以浸润性导管癌居多。通过对比发现，男性和女性乳腺癌在年龄、HER₂状态、ER 和 PR 状态方面存在差异（P<0.05），男性乳腺癌更常见于 60 岁以上人群，HER₂低表达、ER 阳性和 PR 阳性的比例更高。
• HER₂表达分布：依据 ASCO/CAP 指南对 HER₂进行评估，男性乳腺癌患者中 HER₂阴性病例分为 HER₂低表达（IHC = 1 + / 2 + 且原位杂交无扩增）和 HER₂ - 0（IHC - 0，HER₂缺失且细胞膜染色 < 10% 弱染色）。免疫表型显示，ER 阳性 99 例（93.40%），PR 阳性 98 例（92.45%），HER₂ IHC 0 有 23 例，HER₂ IHC 1 + 有 27 例，HER₂ IHC 2 + 有 51 例，HER₂ IHC 3 + 有 5 例；HER₂缺失 10 例，HER₂超低表达 13 例，HER₂低表达 72 例，HER₂阳性 11 例，HER₂阳性率 10.38%，低表达发生率 67.93%，超低表达发生率 12.26%。女性乳腺癌组中，HER₂ IHC 0 有 25 例，HER₂ IHC 1 + 有 28 例，HER₂ IHC 2 + 有 23 例，HER₂ IHC 3 + 有 17 例；HER₂零表达 25 例，HER₂低表达 48 例，HER₂阳性 20 例，HER₂阳性率 21.51%，低表达发生率 51.61%。经卡方检验分析，男性和女性乳腺癌 HER₂表达存在差异（P<0.05）。
• 预后分析：106 例男性浸润性乳腺癌患者中，96 例有完整随访数据，随访时间 8 - 94 个月，中位随访期 42 个月，失访率 9.43%。DFS 为 84.09%，OS 为 94.32%。93 例女性浸润性乳腺癌患者对照组中，88 例有完整随访数据，随访时间 15 - 164 个月，中位随访期 42 个月，失访率 5.38%。DFS 为 84.09%，OS 为 94.32%。Kaplan - Meier 生存曲线显示，男性和女性乳腺癌在 OS 和 DFS 方面无差异（P = 0.777>0.05；P = 0.668>0.05）。根据 HER₂表达状态对男性乳腺癌进行预后分析，HER₂缺失组 9 例、HER₂超低表达组 10 例、HER₂低表达组 65 例、HER₂阳性组 10 例。不同亚组的 Kaplan - Meier 生存曲线显示，不同 HER₂表达状态的 DFS 和 OS 无差异（P = 0.758>0.05）。

研究结论和讨论部分指出，男性浸润性乳腺癌较为罕见，多发生于 60 岁以上老年人，ER 和 PR 阳性率高，HER₂低表达发生率高。HER₂低表达率高为男性乳腺癌的抗 HER₂治疗提供了新的决策依据。然而，由于男性乳腺癌发病率较低，本研究纳入的样本量较小，还需要更多的随访研究来验证低 HER₂表达男性乳腺癌的临床病理特征和预后。同时，未来的临床研究应纳入更多男性病例，以全面了解药物疗效、安全性和潜在的性别差异反应，进一步明确男性乳腺癌是否更适合使用新型 ADC 类药物。这项研究为男性乳腺癌的研究和治疗开辟了新的道路，有助于推动该领域的发展，让更多男性乳腺癌患者受益。