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这篇综述聚焦子宫内膜异位症相关疼痛的治疗。详细阐述了现有疗法，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、激素疗法、手术治疗等的机制、疗效及局限，还介绍了新兴疗法。强调需个性化治疗，为医护人员、研究人员和患者提供了全面的治疗参考。
子宫内膜异位症相关疼痛的现有及新兴疗法综述
一、引言
子宫内膜异位症是一种慢性妇科疾病，其特征为子宫外出现类似子宫内膜的生长组织。这种疾病影响着全球约 10% 的育龄女性，会引发骨盆疼痛、痛经、性交困难，严重时还会导致生育问题，显著降低患者的生活质量。
子宫内膜异位症相关疼痛（EAP）的病理生理机制较为复杂。子宫内膜病变会引发炎症反应，促使前列腺素、细胞因子等炎症介质释放。这些炎症介质不仅会直接刺激盆腔器官及周围组织，还会使外周和中枢神经系统敏感化，增强疼痛感知，部分患者甚至会发展为慢性疼痛综合征。而且，EAP 在子宫内膜异位症患者中的发生率很高，约 70% - 90% 的患者饱受持续性骨盆疼痛困扰，这种疼痛可能是周期性的，在月经期间加重，也可能是非周期性的，持续且严重，对患者的日常生活和身心健康都造成极大影响。
目前，管理子宫内膜异位症相关疼痛面临诸多挑战。现有治疗方法虽旨在缓解疼痛、保留生育能力和预防疾病复发，但多数疗法只能提供部分缓解，且存在明显副作用。因此，探索更有效、更长期的疼痛缓解方法迫在眉睫。本综述旨在全面评估现有和新兴的治疗方法，明确其优势与局限，为相关研究和临床实践提供参考。
在文献检索方面，通过 Scopus、PubMed 和 Google Scholar 等学术搜索引擎，以 “endometriosis-associated pain”“treatment”“therapy”“emerging therapies”“deep infiltrating endometriosis”“pain management” 等为关键词进行检索，并运用布尔运算符筛选。纳入标准为英文发表、同行评审且提供相关治疗信息的文献，重点关注近十年的研究；排除未针对子宫内膜异位症相关疼痛的研究、病例报告和非同行评审文献，最后采用叙述性技术整合数据。
二、现有疗法
- 药物治疗
- 非甾体抗炎药（NSAIDs）：NSAIDs 是治疗 EAP 的一线药物，它通过抑制环氧化酶（COX），减少前列腺素合成，从而缓解疼痛。不过，它在缓解慢性盆腔疼痛方面效果欠佳，且长期使用可能导致胃肠道不适、溃疡和心血管风险增加等副作用。
- 激素疗法：口服避孕药（OCs）通过抑制排卵和调节雌激素水平，减少子宫内膜组织生长。但它对重度病例效果有限，停药后症状易复发，还可能引发体重增加、情绪变化和血栓栓塞风险增加等问题。促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂能抑制雌激素产生，减轻疼痛，但长期使用会导致低雌激素状态，出现潮热、阴道干燥和骨质密度降低等更年期症状，通常需要进行 “add-back” 治疗补充雌激素或孕激素，但这又可能降低 GnRH 疗法的效果。合成孕激素可诱导子宫内膜病变萎缩，减轻疼痛，但会引发突破性出血、体重增加和情绪变化等副作用，停药后症状也可能复发。
- 镇痛药：对于 NSAIDs 和激素疗法无法有效控制疼痛的患者，可能会使用阿片类镇痛药。阿片类药物作用于中枢神经系统，改变疼痛感知，但存在成瘾、耐受性和便秘、恶心等副作用风险，长期使用还可能导致成瘾，因此不建议用于慢性疼痛治疗，可选用曲马多等替代药物，但也存在限制和潜在风险。
- 手术治疗
- 腹腔镜手术：当药物治疗无法充分缓解疼痛时，常采用手术治疗。腹腔镜手术是诊断和治疗子宫内膜异位症的标准方法，可微创切除子宫内膜异常组织、粘连和卵巢囊肿，多数患者术后疼痛明显缓解，但复发率较高，5 年内近一半患者症状复发。
- 剖腹手术：剖腹手术是一种更具侵入性的开放手术，适用于病情严重、病变广泛或有大的子宫内膜瘤的患者。虽然手术能缓解疼痛，但与药物治疗相比，其有效性仍存在争议，术后结合激素疗法可能效果更佳。
- 神经消融术：神经消融术旨在阻断盆腔向大脑传递疼痛信号的神经通路，如骶前神经切除术和腹腔镜子宫骶骨神经消融术（LUNA），在部分病例中可减轻疼痛，但效果不一，还可能引发排尿功能障碍、便秘和盆腔器官脱垂等并发症。
- 补充和替代疗法
- 针灸：针灸作为一种传统中医疗法，通过刺激身体特定穴位，释放内源性阿片类物质，调节血清素和多巴胺等神经递质，在缓解疼痛方面有一定效果，且副作用较少，但目前证据尚不确凿，需要更多随机对照试验验证。
- 饮食干预和草药补充剂：饮食和营养可调节炎症，对 EAP 产生影响。富含 ω - 3 脂肪酸、抗氧化剂和植物雌激素的抗炎饮食可能减轻炎症和疼痛。姜黄素、白藜芦醇和碧萝芷等草药补充剂也因具有抗炎特性受到研究，但由于证据有限且可能与传统治疗相互作用，使用时需谨慎。
- 物理治疗：骨盆底物理治疗专注于改善骨盆肌肉功能，缓解肌肉紧张和功能障碍，减轻不适，提高患者生活质量，尤其对伴有泌尿系统和肠道功能障碍的患者有益，但效果因个体症状和治疗师专业水平而异。
三、深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）
DIE 是子宫内膜异位症的严重类型，其病变穿透腹膜表面超过 5mm，常累及肠道、膀胱和输尿管等器官，是慢性盆腔疼痛、痛经和性交困难的重要原因，且对标准药物治疗反应不佳。手术治疗是 DIE 的主要治疗方式，如切除子宫内膜病变、肠道切除术和输尿管松解术等，但复发率高。腹膜切除术是一种新兴的激进手术治疗方法，通过彻底切除可见和微观病变，有望减轻疼痛、提高生育能力，但该手术技术要求高，需要经验丰富的外科医生操作，且手术风险较高，包括手术时间延长、术后并发症增加和恢复时间延长等。
四、新兴疗法
- 新型药物治疗
- 选择性孕激素受体调节剂（SPRMs）：SPRMs 通过调节孕激素受体，抑制细胞增殖和炎症，在减轻 EAP 和控制病变方面有前景。例如，醋酸乌利司他最初用于紧急避孕，现在研究发现它能有效缓解疼痛，但长期使用可能导致子宫内膜增生，安全性有待进一步研究。
- 芳香化酶抑制剂：芳香化酶抑制剂原本用于乳腺癌治疗，因其可减少局部雌激素产生，在子宫内膜异位症治疗中逐渐受到关注。异常表达的芳香化酶与疾病发展相关，抑制该酶可缓解疼痛。临床研究表明，与孕激素等激素疗法联合使用效果较好，但会导致骨质流失等副作用，限制了长期使用。
- GnRH 拮抗剂：GnRH 拮抗剂如艾拉戈利克斯，能比 GnRH 激动剂更快速地降低雌激素水平，有效减轻疼痛，且低雌激素副作用较少，口服剂型使用更方便，但仍需关注对骨骼健康的影响。
- 抗血管生成疗法：抗血管生成疗法针对子宫内膜异位病变的血管生成，抑制新血管形成，从而抑制病变生长。贝伐单抗作为一种抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体，在早期试验中显示出缩小病变大小和减轻疼痛的潜力，但临床应用仍处于起步阶段。
- 大麻素：大麻素，尤其是四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD），在慢性疼痛治疗方面受到关注，临床前研究表明其在动物模型中可减轻疼痛和炎症，但目前临床数据有限，且存在法律限制和需要严格试验验证的问题。
- 手术技术进步
- 机器人辅助手术：机器人辅助手术在深部浸润性子宫内膜异位症治疗中具有优势，它能提高手术精度、灵活性和可视化程度，减少失血，缩短恢复时间，更彻底地切除病变，但成本高昂，且需要专业培训，限制了其广泛应用。
- 微创技术：单孔腹腔镜手术和经自然腔道内镜手术（NOTES）等微创技术不断发展。单孔腹腔镜手术通过单个切口进行手术，可减轻术后疼痛，加快恢复，但对手术医生的技术要求较高。NOTES 则通过自然腔道进入腹腔，避免外部切口，目前仍处于实验阶段。
- 基因和分子疗法
- 表观遗传疗法：子宫内膜异位症的病因与异常的表观遗传修饰密切相关，DNA 甲基化和组蛋白乙酰化是重要靶点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）和 DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTis）在临床前研究中显示出抑制子宫内膜异位病变生长和减轻疼痛的潜力，但目前仍处于实验阶段。
- 基因编辑技术：CRISPR - Cas9 基因编辑技术可精准修饰与子宫内膜异位症炎症和增殖相关的特定基因，如 HOXA10 和 PTEN 等，从根源上解决病变形成问题。然而，该技术面临诸多挑战，包括可靠的递送机制、避免脱靶效应和确保靶向递送等，同时还涉及伦理问题，其在人类中的长期后果尚不清楚，社会接受度也会影响其应用。
- 干细胞疗法和再生医学：间充质干细胞（MSCs）可调节免疫系统，减少炎症，促进组织再生，干细胞衍生的外泌体也具有治疗潜力，虽然这些疗法仍处于实验阶段，但有望为子宫内膜异位症相关疼痛的治疗带来突破。
- 免疫疗法：免疫疗法针对子宫内膜异位症中改变的免疫环境，调节调节性 T 细胞或巨噬细胞的疗法在临床前研究中显示出前景。免疫检查点抑制剂在癌症治疗中取得突破，但在子宫内膜异位症治疗中仍处于早期阶段。此外，子宫内膜异位症疫苗的研究旨在刺激免疫系统识别和清除异位的子宫内膜细胞，但在确定有效抗原和确保长期免疫方面面临挑战。
五、现有和新兴疗法的比较
现有疗法如激素治疗、NSAIDs 和手术技术各有优缺点。激素药物虽能减轻疼痛、抑制疾病活动，但会产生副作用，影响患者生活质量和长期治疗依从性。新兴疗法如 SPRMs、GnRH 拮抗剂和芳香化酶抑制剂显示出一定优势，副作用相对较少，但长期安全性和有效性仍需更多研究。
成本效益也是比较疗法时的重要因素。传统激素治疗如口服避孕药价格实惠、易于获取；而新兴疗法如 SPRMs 和 GnRH 拮抗剂通常较为昂贵，限制了其在低收入地区的可及性。手术治疗，尤其是先进的腹腔镜技术，成本较高，且术后可能需要进一步治疗，增加了经济负担。
患者对治疗的依从性至关重要，但现有疗法的副作用常影响依从性。新兴疗法虽可能减少副作用，但治疗方案的复杂性和疾病的慢性特征仍给长期管理带来挑战。此外，患者对治疗的反应存在差异，受病变位置、年龄和合并症等因素影响，目前缺乏可靠的生物标志物和对疾病机制的深入了解，限制了个性化治疗的发展。研究也存在局限性，样本量小、随访时间短和结果测量不一致等问题影响了对疗法有效性的准确评估。同时，社会经济和文化因素也影响治疗的可及性，在低收入和中等收入国家，经济和医疗基础设施限制了患者获得先进治疗的机会，文化因素还可能导致诊断和治疗延迟。
六、未来方向
未来，子宫内膜异位症的研究和治疗有几个重要方向。首先，需要开展更多长期研究，提供各种治疗方法在真实世界中的有效性和安全性证据。目前许多研究样本量小、随访时间短，限制了研究结果的普遍性。其次，深入研究子宫内膜异位症的基本机制，如免疫学、遗传学和环境因素的作用，有助于开发更有效的治疗方法。
个性化医学是提高治疗效果的关键。通过识别和确认生物标志物，医生可以根据患者的具体情况制定更有针对性的治疗方案，减少治疗反应的差异，实现更有效的疼痛管理。此外，结合不同治疗技术，如新型药物、先进手术和辅助疗法，可能产生更全面、长期的疼痛缓解效果。新兴研究领域如表观遗传学和微生物组学有望为治疗提供新的思路和方法，深入了解遗传和微生物因素对疾病的影响，有助于发现新的治疗靶点。
七、结论
目前，治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法众多，但都存在一定的局限性。药物治疗是主要手段，但受副作用、症状缓解不充分和患者个体差异影响。手术治疗虽能缓解疼痛，但存在风险和复发问题。新兴疗法虽有潜力，但大多处于实验阶段，需要进一步验证。
因此，采用个性化、跨学科的治疗策略至关重要。医生应根据患者的具体情况，综合运用药物、手术和辅助疗法制定个性化治疗方案。在使用新兴疗法时要谨慎，充分考虑其潜在优势和临床证据的局限性。同时，不能忽视子宫内膜异位症对患者心理和社会方面的影响，提供全面的医疗服务。未来，还需通过长期、实际的试验评估现有和新兴治疗方法的安全性、有效性和成本效益，深入研究生物标志物和个性化医学，探索疾病的免疫、表观遗传和遗传机制，以开发更专业、有效的治疗方法。
